HLA-B51, « BEHÇETGÈNE » HYPOTHETIQUE

La notion de prédisposition génétique à la maladie de Behçet est confortée par l’association, maintenant bien établie pour tous les groupes ethniques, avec le polymorphisme du gène du système HLA de classe I, le HLA-B5, notamment ses sous-classes B51. Ce gène est situé sur le chromosome 6 (en 6p21). Les données récentes de la biologie moléculaire ont permis d’identifier vingt et un allèles de l’HLA-B51 : B*5101, B*5102, etc. Plusieurs études ont montré que le risque relatif de maladie de Behçet est le plus élevé avec l’allèle HLA-B5101 (sous-type majoritaire) et un peu moins avec HLA-B5102, comme l’haplotype B51-DR5-DQw3. Les autres allèles fortement impliqués sont les HLA-B5108 et HLA-B5109 ^[29]. Le sous-type B52 de l’HLA-B5, bien que ne différant que par deux acides aminés du HLA-B51, n’est pas associé à la maladie.

Le rôle du HLA-B51 est de participer à la présentation d’antigènes endogènes synthétisés par les lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques. Il serait également impliqué dans la fonction des polynucléaires neutrophiles.

La question est de savoir si HLA-B51 est un marqueur de susceptibilité de la maladie ou plutôt un marqueur de sévérité ? Il semble s’agir essentiellement d’un marqueur de sévérité car, en effet, une plus forte association de HLA-B51 est retrouvée avec les uvéites postérieures et les atteintes du système nerveux central ^[9].

La distribution de la maladie dans le monde correspond également aux zones géographiques pour lesquelles la fréquence de l’antigène HLA-B51 est la plus élevée. Ainsi, l’épidémiologie de la maladie pourrait être surtout liée aux mouvements ancestraux de population en Eurasie, et non pas vraiment à ceux, plus récents, des commerçants de l’ancienne route de la soie. En tout état de cause, la fréquence de la maladie de Behçet dans une population suit celle du HLA-B51 ; l’association entre fréquence du HLA-B51 et maladie de Behçet est plus forte dans les populations d’origine turque (77 %) ou japonaise (57 %) que dans celle d’origine européenne (13 % à 59 % selon les pays) ^[30].

Le fragment peptidique dont la liaison à l’HLA-B51 déclencherait la maladie reste à identifier.

Cependant, le HLA-B51 ne peut être la cause unique de la maladie, car environ un tiers des patients atteints ne sont pas porteurs de cet antigène. Par ailleurs, le HLA-B51 est associé à un risque relatif variable de 3,8 à 12,4 selon l’origine ethnique du patient (tableau 29-III). Ce risque relatif serait maximal dans la population japonaise. Par contraste, la prévalence de l’antigène B51 parmi des patients irlandais atteints de maladie de Behçet n’était que de 25 %. Toutefois, dans cette population, la présence de l’HLA-B51 reste associée à un risque relatif de 6,3 pour la maladie. Les formes familiales de la maladie de Behçet sont cependant rares, bien qu’en Turquie, le risque d’observer la maladie dans la fratrie d’un patient est onze à cinquante-trois fois plus élevé que dans la population générale. Par ailleurs, dans une étude nationale japonaise, trente-cinq cas familiaux (dix-sept fratries) étaient identifiés, dont la majorité (60,9 %) étaient porteurs de l’allèle HLA-B51 ^[30].

Tableau 29-III Risque relatif de la maladie de Behçet dans une population HLA-B51.

Une association a aussi été retrouvée chez les patients caucasiens en Angleterre avec HLA-B5701 avec le même risque relatif que HLA-B51.

Pour toutes ces raisons, en dépit de la forte corrélation statistique entre la maladie de Behçet et le HLA-B51, la détermination de ce dernier ne peut intervenir dans la démarche diagnostique de la maladie, celui-ci étant retrouvé dans les populations témoins indemnes de cette affection avec une fréquence pouvant aller jusqu’à 30 %. Cette corrélation, sans être ni nécessaire ni suffisante à la survenue de l’affection, a le mérite de témoigner indirectement du rôle d’un terrain immunitaire prédisposé, déterminé par des polymorphismes génétiques certainement multiples dont le HLA n’est qu’un des facteurs identifiés.

AUTRES

Parmi les multiples autres facteurs immunogénétiques potentiellement impliqués dans la pathogénie de cette affection, les candidats les plus crédibles sont certains polymorphismes de gènes intervenant soit dans la présentation antigénique, soit dans la modulation des fonctions des lymphocytes et aboutissant à l’hyperactivation des lymphocytes Tγδ et NK. Il s’agit essentiellement du gène MICA (MHC class I Chain-related gene A ; allèle MICA006), du gène du Tap (Transporter associated with antigen processing, codant des protéines qui régulent le trafic intracellulaire des antigènes aux molécules du MHC ; absence de l’allèle Tap1C) et du gène du TNFα (Tumor Necrosis Factor) dont les produits interfèrent avec la fonction des cellules Tγδ et NK, pour lesquelles la fonction cytotoxique est augmentée au cours de la maladie de Behçet ^[31–35]. MICA006 serait un facteur de risque supplémentaire de HLA-B51 ^[36] ; toutefois, l’existence d’une corrélation entre les différents allèles du HLA-B et du MICA et leur proximité sur le chromosome 6 (gènes contigus) font discuter de la réelle indépendance de leur influence dans la maladie de Behçet.

Une fréquence plus élevée de certains polymorphismes de molécules d’adhérence (ICAM, Intercellular Adhesion Molecules) a également été discutée. Les allèles de la pyrine — dont les mutations sont responsables de la maladie périodique ou fièvre familiale méditerranéenne — ont également été étudiés et certains polymorphismes seraient plus fréquents chez les patients que chez les témoins. Enfin, des recherches en cours étudient les allèles des récepteurs de la famille des KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptors) exprimés par les cellules Tγδ et par les cellules NK.

L’intrication de différents facteurs de prédisposition à la maladie est probable.

UVÉITE ANTÉRIEURE

L’uvéite antérieure est rarement isolée (environ 10 % des cas), en règle non granulomateuse, se présentant comme une inflammation aiguë séro-fibrineuse mais à tendance fortement synéchiante.

Elle se manifeste par une rougeur douloureuse de l’œil, parfois soulignée par un hypopion qui est une caractéristique singulière de la maladie. Cet hypopion aseptique est retrouvé dans 35 % des cas mais est souvent fugace et peut être très minime et alors uniquement détecté en gonioscopie (fig. 29-1) ^[15]. Il serait par ailleurs plus fréquent chez les femmes que chez les hommes. Le tableau clinique réalisé est souvent frappant par l’inadéquation entre l’intensité des autres signes inflammatoires et l’hypopion.

Fig. 29-1 Uvéite antérieure à hypopion au cours d’une maladie de Behçet.

La répétition des uvéites aiguës et leur chronicité conduisent à la constitution de synéchies antérieures ou iridocristalliniennes, une atrophie de l’iris et un risque de séclusion pupillaire avec crise aiguë hypertensive secondaire.

Cette inflammation antérieure peut être mesurée et quantifiée par le laser flare-cell meter.

Les patients atteints d’une uvéite liée à une maladie de Behçet présentent souvent une rupture chronique de la barrière hématoaqueuse responsable d’une inflammation chronique ^[58].

UVÉITE POSTÉRIEURE

L’uvéite postérieure est la manifestation inflammatoire la plus fréquente et la plus grave, menaçant le pronostic visuel car elle réalise souvent une uvéopapillite avec périphlébite rétinienne occlusive (tableau 29-V). Une hyalite d’importance variée et des plages parfois multiples de rétinites hémorragiques peuvent s’y associer (fig. 29-2). De même, des vascularites artérielles relativement fréquentes, avec engainements inflammatoires, rétrécissements du calibre artériel et occlusions artérielles alourdissent le pronostic fonctionnel visuel. Le corollaire en est le développement de plages d’ischémie rétiniennes qui peuvent se compliquer de néovascularisation rétinienne avec risque d’hémorragie intravitréenne récidivante ou de glaucome néovasculaire (dans 6 % des cas) ^[59]. Par ailleurs, un œdème papillaire peut s’y associer, procédant d’un mécanisme inflammatoire ou ischémique (NOIAA), dont le caractère bilatéral pour ce dernier est lié à une hypertension intracrânienne elle-même secondaire à une thrombophlébite des sinus veineux du crâne ^{[60, 61]}.

Tableau 29-V Fréquence de la maladie de Behçet dans différentes séries d’uvéites.

Fig. 29-2 Foyers nécrotico-hémorragiques au fond d’œil lors d’une uvéite postérieure au cours d’une maladie de Behçet.

Après plusieurs poussées d’uvéite postérieure, l’inflammation disparaît en laissant au stade ultime une rétine atrophique, des vaisseaux déshabités, un nerf optique pâle et des altérations de l’épithélium pigmentaire.

VASCULARITE RÉTINIENNE

L’uvéite postérieure s’associe à des vascularites et des périvascularites rétiniennes (veineuses et artérielles), qui sont une autre spécificité très évocatrice du diagnostic de maladie de Behçet (fig. 29-3).

Fig. 29-3 Foyers nécrotico-hémorragiques au fond d’œil lors d’une uvéite postérieure au cours d’une maladie de Behçet.

Les manifestations vaso-occlusives rétiniennes récidivantes qui en découlent conditionnent pour une très grande part le pronostic fonctionnel visuel de cette maladie.

APHTES BUCCAUX

Les aphtes peuvent concerner l’ensemble de la cavité buccale et sont le seul critère majeur pour la classification de 1990, pour laquelle leur présence est indispensable. Ils sont souvent le signe inaugural de la maladie et peuvent précéder les autres symptômes de plusieurs années. Les aphtes buccaux siègent généralement à la muqueuse labiale, gingivale, à la langue, à la face interne des joues et, plus rarement, au palais, aux amygdales et à l’oropharynx. La lésion élémentaire est représentée par une ulcération douloureuse à fond purulent jaunâtre, entouré d’un halo d’érythème, dont la taille varie de quelques millimètres à 1 cm de diamètre (fig. 29-4). Ces aphtes cicatrisent sans séquelles. On peut, en théorie, les différencier des aphtes communs par leur localisation, leur nombre, leur récurrence et leur aspect. En pratique clinique, en l’absence d’une expertise stomatologique et en dehors du critère de fréquence exigé par la dite classification, ils n’ont aucune caractéristique distinctive de taille, de nombre ni de siège et guérissent généralement sans laisser de cicatrice en sept à quinze jours ^[19]. Ces aphtes peuvent être tellement douloureux et fréquents qu’ils entraînent une importante dysphagie. Par ailleurs, leur survenue peut être favorisée par certains aliments, revêtir un caractère partiellement cataménial ou se confondre avec un herpès buccal récurrent dans sa forme pseudo-herpétiforme. Les fumeurs exacerbent le nombre d’aphtes lors du sevrage, d’où l’utilisation de patch à base de nicotine lors du sevrage tabagique dans la maladie de Behçet ^[72].

Fig. 29-4 Image d’aphte labial.

(Avec l’aimable autorisation du Dr C. Pagnoux).

En général, les aphtes précèdent le début des atteintes ophtalmiques, du système nerveux central et des autres organes.

APHTES GÉNITAUX

Il s’agit de la deuxième manifestation la plus fréquente. Ils sont rapportés dans 72 % à 94 % des cas, siégeant préférentiellement chez les hommes sur les bourses, rarement sur la verge ^[18]. La possibilité d’une atteinte urétrale dans la maladie de Behçet est discutée et serait, le cas échéant, très rare. Chez la femme, ils siègent sur la vulve, la muqueuse vaginale ou cervicale, pouvant être soit responsable de dyspareunie entravant fortement la qualité de vie, constituant alors fréquemment un motif de consultation, soit au contraire quasiment indolore. Ils sont habituellement plus larges et plus profonds que les aphtes buccaux. Ils guérissent en laissant souvent des lésions cicatricielles constituant un élément capital du diagnostic rétrospectif quand leur fréquence est faible.

MANIFESTATIONS CUTANÉES

On retrouve des lésions cutanées dans 80 % des maladies de Behçet. Elles comprennent : la pseudofolliculite, dont la lésion élémentaire correspond à une pustule non centrée par un poil (à la différence de la folliculite qui correspond à l’infection d’un follicule pileux) généralement située sur le tronc, à la poitrine et aux cuisses (fig. 29-5) ; les lésions papulopustuleuses acnéiformes (non différenciable de l’acné commune mais survenant en dehors de la période pubertaire ou de toute prise de corticoïdes) ; l’érythème noueux. Des aphtes cutanés accompagnant les aphtes génitaux sont parfois observés dans les plis inguinaux, le périnée ou dans la région péri-anale. Enfin, le pyoderma gangrosum est, bien que rarement, rapporté comme manifestation de la maladie de Behçet.

Fig. 29-5 Lésion de pseudo-folliculite au cours d’une maladie de Behçet.

(Avec l’aimable autorisation du Dr C. Pagnoux).

TEST PATHERGIQUE

Le test pathergique consiste en la provocation dans les vingt-quatre à quarante-huit heures d’une lésion papulopustuleuse réactionnelle d’une piqûre réalisée à la face antérieure de l’avant-bras à l’aide d’une aiguille ; il est la traduction de l’hyper-réactivité cutanée. L’intérêt diagnostique de ce test comme sa sensibilité et sa spécificité sont très discutés, ces paramètres étant très variables selon les groupes ethniques et les techniques de réalisation.

MANIFESTATIONS ARTICULAIRES

Les manifestations articulaires sont fréquentes, rapportées dans à peu près deux tiers des cas, et constituent parfois le signe inaugural de la maladie. Il s’agit dans la grande majorité des cas d’arthralgies, parfois d’oligoarthrites asymétriques des grosses articulations (genoux, chevilles et poignets), typiquement non érosives et non déformantes ^[18]. Une controverse persiste quant à l’appartenance des manifestations sacro-iliaques à la maladie de Behçet ; celles-ci doivent le cas échéant faire rechercher une authentique spondylarthrite ankylosante dont l’association à la maladie de Behçet chez des sujets HLA-B27 est discutée, ces deux entités partageant les mêmes zones géographiques de forte prévalence ^[73]. Des myalgies proximales et des myosites vraies sont rarement décrites, celles-ci pouvant au contraire rendre le diagnostic plus difficile.

MANIFESTATIONS ARTÉRIOVEINEUSES ET CARDIAQUES

Les thrombophlébites superficielles et profondes sont particulièrement communes et prédominent aux membres inférieurs ; leur caractéristique est d’être volontiers extensives mais très peu emboligènes du fait d’une forte adhérence pariétale vasculaire, la vascularite locale en étant l’élément étiologique essentiel ^[19].

Les atteintes veineuses de siège atypique ou artérielles, heureusement plus rares, décrivent une forme clinique dénommée vasculo-Behçet, ou encore angio-Behçet, dont le pronostic est beaucoup plus sévère. Il s’agit des thrombophlébites sus-hépatiques réalisant un syndrome de Budd-Chiari, de thrombophlébites des veines caves inférieures ou supérieures ou encore de l’atteinte des sinus duraux, se traduisant respectivement par des degrés divers de tableaux d’insuffisance hépatique ou de tableaux neurologiques.

Les atteintes artérielles peuvent constituer des thromboses ou des pseudoanévrysmes, notamment aux membres inférieurs, sur l’aorte et sur le réseau pulmonaire (syndrome de Hughes-Stovin). La singularité des manifestations vasculaires de cette maladie est l’association relativement fréquente de thromboses ou anévrysmes artériels et veineux, qui peuvent être multiples. Par ailleurs, la forte propension à la récidive des lésions anévrysmales est à souligner, à la faveur notamment de gestes invasifs iatrogènes (ponction ou cathétérisme artériel, biopsie pulmonaire, anastomose prothétique artérielle…), avec alors un grand risque de rupture.

Les atteintes cardiaques peuvent concerner les trois tuniques mais aussi le réseau coronaire (infarctus myocardique), mais elles restent exceptionnelles. L’endocardite persistante peut être responsable d’une fibrose endomyocardique et souvent de thrombose endocavitaire ^[19].

MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES

Mises à part les céphalées, assez fréquentes, parfois associées à des réactions méningées bénignes, les atteintes neurologiques concernent 5 % à 10 % des patients et sont décrites sous le nom de neuro-Behçet ^[74]. Elles sont réputées être de mauvais pronostic et montrent une évolution par aggravation progressive ou par récidives en l’absence de traitement adapté. Elles procèdent par des mécanismes vasculaires artériels (paralysies oculomotrices et accident vasculaire ischémique), inflammatoires parenchymateux, possibles sur l’ensemble du névraxe mais avec une nette prédilection pour le tronc cérébral (rhombencéphalite, méningoencéphalite, myélite…), ou hypertensifs par thrombose veineuse (hypertension intracrânienne, céphalées chroniques, troubles de la personnalité, troubles anxiodépressifs…) ^[19].

Parmi les manifestations neuro-ophtalmologiques de la maladie de Behçet, l’atteinte du nerf optique serait la plus fréquente : il s’agit principalement d’une neuropathie optique évoluant sur un mode chronique vers l’atrophie optique. Celle-ci serait secondaire à l’occlusion de petits vaisseaux nourriciers du nerf optique.

MANIFESTATIONS GASTRO-INTESTINALES

Des ulcérations superficielles peuvent survenir à différents étages du tube digestif. Plus rarement elles peuvent être transmurales et fistuleuses, notamment dans la région iléo-colique, simulant une maladie de Crohn et correspondant alors au tableau d’entéro-Behçet.

AUTRES MANIFESTATIONS

Une orchite, associée ou non à une épididymite, n’est pas rare et évolue souvent par poussées ^[18]. L’atteinte rénale (néphropathies vasculaires et interstitielles chroniques, néphropathies amyloïdes) et les neuropathies périphériques sont exceptionnelles dans la maladie de Behçet ; leur présence dans un contexte de maladie systémique doit faire privilégier la recherche d’autres vascularites, notamment celles à ANCA qui, il faut le rappeler, sont aussi pourvoyeuses d’uvéites, d’aphtoses buccales et d’arthralgies. Une atteinte cochléovestibulaire est également possible.