27: Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et uvéites

Chapitre 27 Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et uvéites

Considérées comme rares dans la première partie du XX^e siècle, les maladies inflammatoires cryptogénétiques (ou chroniques) de l’intestin (MICI) ont connu une augmentation spectaculaire de leur incidence dans la période de l’après-guerre jusqu’à nos jours, principalement en Europe et en Amérique du Nord. Leur prévalence y a doublé en l’espace de cinquante ans pour atteindre un plateau vers le milieu des années quatre-vingt-dix.

Les MICI comprennent la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, ainsi qu’un petit contingent de formes indéterminées, qui seront parfois élucidées au cours de leur évolution en l’une ou l’autre des deux entités principales.

L’incidence de la rectocolite hémorragique (quinze à vingt pour 100 000) est en règle plus importante que celle de la maladie de Crohn (six pour 100 000) dans les différentes parties du monde, à l’exception notable de la France, de la Belgique et du Canada ^[¹^,²^]. En France, environ 60 000 personnes sont touchées par la maladie de Crohn et 40 000 par la rectocolite hémorragique, ce qui correspond à une incidence de trois mille et deux mille nouveaux cas par an respectivement.

Des manifestations inflammatoires extradigestives peuvent être associées à la maladie de Crohn et à la rectocolite hémorragique, évoluant parallèlement ou indépendamment des signes intestinaux. Parmi ces manifestations inflammatoires extradigestives sont répertoriées des atteintes oculaires dans 2 % à 13 % des cas ; ce pourcentage atteint 50 % lorsqu’il existe une arthropathie axiale associée.

Historique et épidémiologie

L’individualisation des MICI comme entité pathologique est récente. La première description est celle d’une iléite terminale par les New-Yorkais Crohn, Ginsburg et Oppenheimer en 1932. Ils individualisaient alors une pathologie inflammatoire non-tuberculeuse d’étiologie inconnue touchant des sujets jeunes, parfois associée à des manifestations extradigestives.

Bien que présentes dans toutes les régions du monde, les MICI se répartissent selon un gradient nord-sud touchant principalement les pays d’Europe du Nord (Scandinavie, Grande-Bretagne, Belgique, nord de la France) et d’Amérique du Nord, incluant toutefois dans l’hémisphère sud l’Australie, l’Afrique du Sud et la Nouvelle-Zélande.

L’âge du diagnostic est situé chez les adultes jeunes majoritairement entre vingt et quarante ans, avec un second pic moins marqué vers la soixantaine, mais les individus de tous âges sont concernés, y compris les enfants et les nourrissons. Dans la plupart des études, la maladie de Crohn est légèrement plus fréquente chez les femmes (sex-ratio : 1,3), tandis que la rectocolite hémorragique s’observe plus souvent chez les hommes (sex-ratio : 0,8).

Des facteurs ethniques ont été évoqués dès la description originale de Crohn, avec une prévalence plus grande dans la population juive ashkénaze. En revanche, les MICI semblent exceptionnelles chez les Noirs africains et la plupart des groupes de population de l’Inde ^[³^]. Toutefois, les parts respectives de l’hérédité et de l’environnement restent toujours à préciser.

Physiopathologie

Les maladies inflammatoires chroniques du tube digestif sont fréquemment associées à des atteintes inflammatoires d’autres organes, ce qui les apparente à des maladies systémiques. Certaines manifestations extra-intestinales évoluent parallèlement aux MICI, tandis que d’autres évoluent indépendamment, reflétant plutôt une susceptibilité auto-immune commune.

Les mécanismes qui aboutissent à l’inflammation chronique du tube digestif et ceux qui président aux manifestations systémiques des MICI ne sont pas encore tous clairement identifiés. Il est d’ailleurs possible que ces processus menant à une poussée inflammatoire varient selon les patients, voire chez un même individu au cours de sa vie. Il existe néanmoins une interaction évidente entre le terrain génétique du patient, son environnement, particulièrement infectieux, et la réponse immunitaire exprimée (fig. 27-1).

Fig. 27-1 Les MICI : maladies multifactorielles résultant de l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux.

FACTEURS GÉNÉTIQUES

Une prédisposition génétique à la maladie de Crohn a été évoquée par B.B. Crohn lors de sa première description d’agrégation familiale en 1934. Le risque de développer une MICI en cas d’antécédent familial au premier degré est de deux à huit fois supérieur à celui de la population générale. Cette prédisposition familiale est plus importante pour la maladie de Crohn que pour la rectocolite hémorragique.

Le premier gène de susceptibilité pour la maladie de Crohn a été localisé en 1996 dans la région péricentrique du chromosome 16 ^[⁴^]. Ce gène, NOD2/CARD15, code une protéine intracellulaire impliquée dans la défense immunitaire innée qu’on retrouve dans les macrophages et les cellules épithéliales. Cette protéine joue un rôle de surveillance intracellulaire en reconnaissant des fragments de paroi bactérienne à gram positif et à gram négatif. Trois mutations du gène apparaissent fréquentes. Il s’agit des variants R702w, G908R et 1007fs, qui aboutissent à une modification de la partie carboxyterminale de la protéine CARD15, directement impliquée dans l’interaction avec les parois bactériennes (cf. fig. 43-2 du chapitre 43). La mutation du gène abolit les propriétés de reconnaissance de la protéine CARD15 et altère la régulation de la réponse inflammatoire vis-à-vis de la flore bactérienne commensale et pathogène.

D’autres influences génétiques ont été mises en évidence en étudiant les manifestations extradigestives des MICI : il semble exister une prédisposition génétique particulière aux manifestations extradigestives des MICI impliquant le système HLA. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, l’association HLA-B8/DR3 serait liée à une augmentation d’un facteur dix du risque de cholangite sclérosante primitive. Les sujets atteints de rectocolite hémorragique qui expriment l’HLA-DRB1*0103 (DR103) auraient également un risque plus élevé de manifestations articulaires et oculaires. Les patients exprimant HLA-B27 et HLA-B58 ont un risque plus élevé d’uvéite ^[⁵^].

Toutefois, l’implication physiopathogénique des gènes du complexe majeur d’histocompatibilité reste difficile à confirmer du fait de l’importance du déséquilibre de liaison dans cette région.

FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX

La répartition prédominante dans l’hémisphère nord, la présence de foyers plus ou moins vastes bien individualisés, l’atteinte de populations émigrées pour qui l’incidence de la maladie tend à rejoindre celle de la population autochtone, suggèrent l’influence de facteurs environnementaux. Ceux-ci pourraient être de nature infectieuse ou non infectieuse ^[⁶^].

Le statut socio-économique — sans distinction ethnique ou géographique — semble être un facteur favorisant la survenue d’une MICI. En revanche, il n’a pu être clairement établi les parts respectives du mode d’alimentation, de l’hygiène ou d’autres facteurs liés à une surpopulation. Néanmoins, que ce soit pour les maladies auto-immunes ou les pathologies allergiques, il apparaît que des facteurs protecteurs dans la petite enfance, comme une hygiène et une stérilisation importantes, puissent devenir des facteurs de risque ultérieurs pour les MICI. On a pu constater l’existence d’une relation inverse entre la mortalité infantile et la maladie de Crohn. Une alimentation de type fast-food ou pauvre en fibres a été incriminée, de même que la présence de produits toxiques utilisés dans l’agriculture, mais aucune preuve n’a encore pu étayer cette hypothèse.

Le rôle du tabac est en revanche bien établi ^[⁷^]. Lors de la maladie de Crohn, le tabagisme actif augmente le risque d’apparition de la maladie et aggrave l’évolutivité des lésions, particulièrement chez la femme. L’inverse est constaté au cours de la rectocolite hémorragique, justifiant parfois le recours à des patchs de nicotine.

Plusieurs données épidémiologiques plaident pour une origine infectieuse des MICI. Leur mode de progression, leur répartition en foyers très actifs et l’observation de cas conjugaux de la maladie de Crohn, atteignant chacun des conjoints avec plusieurs années d’intervalle, évoquent une maladie transmissible. Des études longitudinales menées en Suède évoquent la possibilité d’une infection virale périnatale, impliquant la rougeole. De plus, le virus a été retrouvé par hybridation in situ sur certaines pièces opératoires de patients atteints de maladie de Crohn au sein de lésions de vascularites granulomateuses. Son rôle dans la genèse de la maladie reste mal compris.

Une deuxième piste infectieuse concerne les mycobactéries, plus particulièrement Mycobacterium paratuberculosis, responsable d’une maladie animale (« maladie du boyau blanc » ou maladie de Johne) répandue dans le bétail et cliniquement proche de la maladie de Crohn. Sa mise en évidence chez l’homme dans de nombreuses études est néanmoins difficile à interpréter, car elle fait appel à des techniques d’amplification génique très sensibles et donc sujettes à caution.

De nombreuses études indiquent que des épisodes infectieux viraux ou bactériens précèdent fréquemment la révélation des MICI ou l’une de leurs poussées. L’agent infectieux pourrait agir comme un initiateur ou un amplificateur de la maladie, notamment par le biais de réactions croisées entre antigènes infectieux et antigènes de l’hôte. La flore bactérienne est également soupçonnée de jouer un rôle important dans l’initiation ou l’entretien de la maladie. Les lésions les plus fréquentes des MICI coïncident avec les zones de haute densité de bactéries, notamment anaérobies et à gram négatif, dans le tube digestif (iléon terminal et côlon). Dans le modèle d’UlE — uvéite induite par l’injection de lipopolysaccharides (LPS) de bactéries à gram négatif par voie intraoculaire ou systémique (cf. chapitre 3) —, on obtient une inflammation oculaire de courte durée, spontanément résolutive et dépendante du terrain génétique de l’animal. Chez l’homme, il semble exister une corrélation entre le taux d’endotoxine, l’élévation de la LPS binding protein et du sCD14 (exprimé par les macrophages et se liant au LPS) dans le sang lors des poussées inflammatoires des MICI ^[⁸^]. Des études prospectives menées sur les yeux d’enfants porteurs de MICI ont mis en évidence la présence quasi-systématique mais fugace d’un flare dans la chambre antérieure aux cours des poussées inflammatoires digestives. D’autres modèles expérimentaux utilisant des animaux génétiquement prédisposés ont permis de montrer l’importance de la flore intestinale dans le déclenchement de la maladie, avec l’apparition concomitante d’une immunité anti-bactérienne et d’une immunité antitissulaire selon un mécanisme de réactivité croisée.

L’existence d’un antigène cible commun à différents organes pourrait, dans un contexte génétique particulier, expliquer les manifestations extradigestives survenant parallèlement aux poussées inflammatoires digestives. Dans cette hypothèse, un des antigènes candidats proposés chez l’homme est une isoforme de la tropomyosine (hTM5) ^[⁹^], exprimée dans l’œil (épithélium ciliaire non pigmenté), la peau, les articulations (chondrocytes), l’épithélium biliaire et les intestins. Des facteurs locaux de nature infectieuse et/ou traumatique, en révélant des antigènes cryptiques, expliqueraient l’atteinte ou la protection de tel ou tel organe, sur un terrain génétique particulier.