Nature et gravité de l’agression	Réponse cellulaire
Modifications des stimuli physiologiques	Adaptation cellulaire
– augmentation des besoins, des stimuli de trophicité (ex : facteurs de croissance, hormones) – carence nutritionnelle, diminution des stimuli – irritation chronique, chimique ou physique	– hyperplasie, hypertrophie – atrophie – métaplasie
Diminution apport O₂ ; agression chimique ; infection microbienne	Lésion cellulaire
– aiguë et résolutive – progressive et sévère (y compris lésion de l’ADN) – agression légère prolongée	– lésion aiguë réversible – lésion irréversible : mort cellulaire, nécrose ou apoptose – altérations des organites intracellulaires
Altérations métaboliques, génétiques ou acquises	Accumulations intracellulaires, calcifications
Allongement de la vie avec agressions subléthales répétées	Vieillissement cellulaire

Une lésionest constituée par toute altération morphologique d’un élément vivant décelable par un quelconque moyen d’observation, dans un viscère, un tissu, une cellule, un organite, un constituant moléculaire. Elle représente la cause ou la conséquence d’un processus morbide.

Les lésions sont observables à différentes échelles :

• à l’œil nu : pour les études macroscopiques ;

• en microscopie photonique pour les études histologiques ;

• en microscopie électronique pour les études ultrastructurales.

Les causes des lésions, et donc potentiellement de la mort cellulaire, sont multiples :

• agression physique (trauma, chaleur) ou chimique (toxique, caustique) ;

• trophiques (vasculaires, nerveuses) ;

• métaboliques ;

• infectieuses ;

• immunologiques ;

• cancéreuses.

Des anomalies du métabolisme cellulaire peuvent être à l’origine d’une accumulation anormale de substances variées, parfois d’un pigment, normalement absentes ou présentes, seulement en petites quantités. Elles peuvent être génétiques ou acquises et à l’origine de pathologies locales (stéatose, cholestase) ou générales (hémochromatose, maladies de surcharges lysosomiales).

Le vieillissement cellulaire est responsable de lésions tissulaires aboutissant à la sénescence et à la mort.

Adaptation cellulaire et tissulaire

Lors de modifications durables de l’environnement, la cellule peut s’adapter, ce qui conduit à des transformations structurales de la cellule ou de certains de ses constituants.

Les principales réponses adaptatives d’une cellule et d’un tissu sont l’atrophie (ou hypotrophie), l’hypertrophie, l’hypoplasie et l’aplasie, l’hyperplasie, la métaplasie, et la dystrophie.

Atrophie (hypotrophie)

Définitions

L’atrophie cellulaire est la diminution de la masse fonctionnelle d’une cellule habituellement liée à une diminution de son activité.

Elle se traduit par une diminution du volume cellulaire en rapport avec une diminution du nombre et de la taille des constituants normaux de la cellule (ex : myofibrilles).

L’atrophie d’un tissu ou d’un organe est due à l’atrophie cellulaire et/ou à la diminution du nombre des cellules.

Conditions d’apparition, exemples

• Atrophie physiologique : elle est liée le plus souvent à une involution hormonale : atrophie du thymus après la puberté, atrophie des ovaires et de l’endomètre après la ménopause.

• Atrophie pathologique : une atrophie musculaire peut être observée après dénervation, ou lors de l’immobilisation prolongée d’un membre, rapidement régressive à la reprise de l’activité. Une atrophie cérébrale peut apparaître lors du vieillissement.

Hypertrophie

Définitions

• L’hypertrophie cellulaire est une augmentation réversible de la taille d’une cellule en rapport avec une augmentation de la taille et du nombre de ses constituants. Cette hypertrophie va habituellement de pair avec une augmentation des stimuli et de l’activité de la cellule.

• L’hypertrophie tissulaire est une augmentation du volume d’un tissu ou d’un organe, liée soit à une hypertrophie cellulaire, soit à une hyperplasie, soit aux deux à la fois.

Conditions d’apparition, exemples

L’hypertrophie relève de deux mécanismes :

• augmentation de l’activité mécanique ou métabolique de la cellule : hypertrophie cardiaque par hypertrophie des cellules myocardiques (réponse à une surcharge de pression ou de volume, et impossibilité pour les cellules musculaires de se multiplier), hypertrophie des muscles squelettiques du sportif ;

• stimulation hormonale accrue : hypertrophie musculaire lisse du myomètre au cours de la grossesse sous l’effet des estrogènes, hypertrophie mammaire lors de la lactation sous l’effet de la prolactine et des œstrogènes, hypertrophie thyroïdienne par hypersécrétion d’hormone thyréotrope.

L’hypertrophie est à distinguer d’autres causes d’augmentation de la taille d’un organe, liée à la dilatation de cavités ou à l’accumulation d’un tissu interstitiel fibreux, lipomateux ou d’une substance anormale comme l’amylose (ex : lipomatose pancréatique, gliose cérébrale, amylose cardiaque). Ces modifications du tissu interstitiel peuvent masquer une réelle atrophie (ex : lipomatose musculaire).

Aplasie et hypoplasie

Définitions

• L’aplasie est l’absence d’un organe provoquée par l’absence de développement de son ébauche embryonnaire, et par extension, l’arrêt transitoire ou définitif de la multiplication cellulaire dans un tissu qui devrait normalement se renouveler en permanence.

• L’hypoplasie est un développement embryologique anormal d’un viscère ou d’une partie d’un viscère aboutissant à un organe fonctionnel mais trop petit, et par extension le développement insuffisant d’un tissu lorsque les stimuli assurant sa trophicité normale diminuent ou cessent.

Conditions d’apparition, exemples

Une aplasie ou une hypoplasie de la moelle hématopoïétique apparaît après action des radiations ionisantes, une hypoplasie endométriale et testiculaire se produit au cours de la sénescence (de pair avec une atrophie).

Hyperplasie

Définitions

L’hyperplasie est l’augmentation anormale du nombre de cellules d’un tissu ou d’un organe, sans modification de l’architecture, résultant habituellement en l’augmentation de volume du tissu ou de l’organe concerné. Elle est habituellement témoin d’une hyperactivité fonctionnelle.

Elle est souvent associée à une hypertrophie cellulaire, avec laquelle elle partage des causes communes.

Conditions d’apparition, exemples

Elle survient surtout dans les tissus capables de renouvellement (épiderme, épithélium intestinal, parenchyme hépatique) et ne s’observe pas dans les tissus à renouvellement lents ou stables (myocarde, muscle squelettique, tissu neuronal).

• Hyperplasie physiologique, par exemple hyperplasie compensatrice d’un organe après chirurgie (hyperplasie compensatrice du foie après hépatectomie partielle, hyperplasie rénale compensatrice après néphrectomie controlatérale) ou hyperplasie mammaire par stimulation hormonale au cours de la grossesse.

• Hyperplasie pathologique, par exemple hyperplasie surrénalienne au cours d’un hypercorticisme hypophysaire.

Métaplasie

Définition

La métaplasie est une anomalie acquise résultant de la transformation d’un tissu normal en un autre tissu normal, de structure et de fonctions différentes, normal quant à son architecture, mais anormal quant à sa localisation.

Conditions d’apparition, exemples

Elle intéresse surtout les tissus épithéliaux, particulièrement les muqueuses, et s’observe aussi dans les tissus conjonctifs. La métaplasie peut être physiologique ou pathologique.

• physiologique, métaplasie déciduale du chorion cytogène de l’endomètre ;

• pathologique, le plus souvent, secondaire à une cause toxique, chimique, hormonale ou inflammatoire. La nouvelle différenciation se fait le plus souvent par une « reprogrammation » des cellules souches sous l’effet de signaux induits par des cytokines, facteurs de croissance et constituants de la matrice extra-cellulaire dans l’environnement de la cellule souche. On peut ainsi observer :

– une métaplasie malpighienne d’un revêtement cylindrique dans les bronches ou l’endocol utérin (figure 2.1) ;

– une métaplasie intestinale d’une muqueuse gastrique (figure 2.2) ;

– une métaplasie glandulaire d’un épithélium malpighien (œsophage de Barrett) (figure 2.3) ;

– une métaplasie idrosadénoïde (sudoripare) des canaux galactophores ;

– une métaplasie osseuse du cartilage, dans les bronches, le larynx, la trachée.

Figure 2.1 Métaplasie malpighienne endocervicale (HES).

Figure 2.2 Gastrite atrophique de Biermer : métaplasie intestinale (flèches) (HES).

Figure 2.3 Métaplasie intestinale et gastrique au niveau de lésions d’endobrachyœsophage (HES).

Mort cellulaire et tissulaire

La réponse cellulaire à une agression dépend du type de l’agression, de sa durée et de sa sévérité. Les conséquences sur la cellule dépendent de son type, de son état et de ses capacités d’adaptation.

Dans la cellule quatre systèmes sont particulièrement vulnérables aux agressions et liés entre eux : le maintien de l’intégrité des membranes cellulaires, la respiration aérobie, les synthèses protéiques et la préservation de l’intégrité de l’appareil génétique.

La mort cellulaire est le terme ultime de la lésion cellulaire. On distingue deux types de mort cellulaire : la nécrose et l’apoptose, qui s’opposent sur beaucoup de points.

La nécrose, irréversible, peut être précédée par des lésions de dégénérescence cellulaire, réversibles.

Les différents types de mort cellulaire, nécrose ou apoptose, sont à distinguer de l’autolyse qui est une autodestruction cellulaire ou tissulaire qui survient après la mort ou par défaut de fixation.

Dégénérescence cellulaire

La nécrose peut être précédée de lésions réversibles, dites lésions dégénératives. Celles-ci, peuvent aussi conduire à un retour à la normale.

Définition

Il s’agit de l’ensemble des lésions élémentaires cellulaires, réversibles, pouvant précéder l’apparition de modifications cellulaires irréversibles correspondant à la nécrose.

Conditions d’apparition, exemples

Les causes sont les mêmes que pour la nécrose, et elles sont le plus souvent d’origine hypoxique, métabolique et toxique.

Les lésions sont cytoplasmiques, sans atteinte nucléaire, et ne sont d’abord observables qu’en microscopie électronique : dilatation des organites cellulaires, désagrégation des ribosomes, accumulation de lipides, protéines… En microscopie optique, les modifications sont plus tardives, parfois difficiles à détecter, et correspondent à des lésions plus importantes.

On reconnaît différents types de lésions dégénératives :

• hydropique, par œdème intracellulaire, avec clarification et/ou vacuolisation cytoplasmique ;

• graisseuse, par impossibilité par la cellule d’utiliser les triglycérides, par exemple la stéatose hépatique (figure 2.5).

Figure 2.5 Dégénérescence graisseuse : stéatose hépatocytaire centrolobulaire, au cours de lésions de congestion passive (HES).

Entre la dégénérescence cellulaire et la mort cellulaire, il existe « un point de non-retour » qui semble correspondre à deux modifications mitochondriales visibles en microscopie électronique :

• survenue d’une dilatation brutale, de grande amplitude des mitochondries ;

• apparition de densifications matricielles mitochondriales.

Nécrose cellulaire

La nécrose est une forme de mort cellulaire et s’oppose en de nombreux points à l’apoptose.

Nécrose cellulaire

Lésions élémentaires

• Le cytoplasme de la cellule nécrosée est habituellement éosinophile, par diminution de l’ARN cytoplasmique (responsable de la basophilie cytoplasmique) et par augmentation de la liaison de l’éosine aux protéines cytoplasmiques dénaturées (figure 2.6). Il peut être homogène ou vacuolaire (par digestion enzymatique des organites).

• Les modifications nucléaires sont constantes et prennent plusieurs formes :

– pycnose: condensation avec rétraction du noyau et agglutination des amas chromatiniens contre la membrane nucléaire (figure 2.6) ;

– caryolyse: dissolution nucléaire avec perte des affinités tinctoriales ;

– caryorrhexis: fragmentation de la masse nucléaire.

Figure 2.6 Nécrose hépatocytaire, au cours d’une hépatite toxique. Noter l’éosinophilie cytoplasmique, et la pycnose nucléaire (HES).

Nécrose tissulaire

La nécrose cellulaire concerne habituellement des groupes de cellules dans un tissu, soumises aux mêmes agressions, par exemple lors d’un infarctus du myocarde après thrombose coronarienne, d’une nécrose œsophagienne après ingestion de caustiques etc., et non pas des cellules isolées, comme pour l’apoptose.

Les différentes formes de nécrose

• Nécrose de coagulation, fréquente, lorsque la dénaturation protéique est l’événement essentiel, comme au cours de l’ischémie (figures 2.7 – 2.8), des brûlures, de l’action de caustiques (figure 2.9). L’architecture tissulaire est préservée, fantomatique, les cytoplasmes sont éosinophiles et les noyaux pycnotiques ou en caryolyse.

• Nécrose de liquéfaction, lorsque la digestion enzymatique domine, comme dans les infections à pyogènes. Elle comporte une perte totale de l’architecture tissulaire.

• Nécrose caséeuse, caractéristique de la tuberculose. Macroscopiquement, elle rappelle le lait caillé, d’où son nom de caséum (figure 2.10). Histologiquement, on observe un matériel nécrotique grumeleux, éosinophile, sans architecture cellulaire ou tissulaire (figure 2.11).

• Nécrose gangréneuse : elle est liée aux effets combinés de l’ischémie et de germes anaérobies.

• Stéatonécrose : c’est la nécrose du tissu adipeux (figure 2.12) qui est habituellement observée au cours de la pancréatite aiguë, par libération des enzymes pancréatiques lors de la nécrose du tissu exocrine (lipase). Macroscopiquement, la stéatonécrose a un aspect caractéristique crayeux, blanchâtre.

Figure 2.7 Aspect macroscopique d’une nécrose ischémique : infarctus rénal récent.

Figure 2.8 Nécrose myocardique ischémique récente : noter l’aspect homogène éosinophile des cytoplasmes et la disparition des noyaux dans la zone nécrosée (flèches).

Figure 2.9 Aspect macroscopique d’une nécrose gastrique d’origine caustique (ingestion d’acide chlorydrique).

Figure 2.10 Aspect macroscopique d’une nécrose caséeuse ganglionnaire.

Figure 2.11 Aspect histologique de la nécrose caséeuse, éosinophile, acellulaire, grumeleuse (flèches) (HES).

Figure 2.12 Aspect histologique caractéristique d’une cytostéatonécrose pancréatique au cours d’une pancréatite aiguë (flèches) (HES).

Évolution de la nécrose

Habituellement la nécrose, quelle qu’elle soit, induit une réaction inflammatoire commune autour des cellules nécrosées, et selon la localisation, l’étendue, et la cause on aboutit soit à une restitution ad integrum soit à une cicatrice.

Physiopathologie, mécanismes biochimiques généraux

Quel que soit le facteur déclenchant, plusieurs mécanismes biochimiques sont possibles pour induire l’apparition d’une lésion cellulaire.

Ce n’est que dans certains cas que la cible est parfaitement connue : par exemple, certaines bactéries anaérobies, comme Clostridium perfringens, élaborent des phospholipases qui attaquent les phospholipides membranaires.

• Déplétion en ATP : produit par phosphorylation oxydative ou glycolyse anaérobie, l’ATP intervient dans les transports membranaires, les synthèses protéiques, la lipogenèse, et les réactions de déacylation/réacylation. Ainsi les cellules à activité glycolytique élevées (hépatocytes) sont avantagées. Une déplétion en ATP et une diminution de sa synthèse sont induites par les agressions ischémiques et toxiques.

• Oxygène et radicaux libres : la réduction de l’oxygène moléculaire en eau induit la formation de dérivés oxygénés réactifs, susceptibles de provoquer des lésions. Un déséquilibre entre leur production et leur élimination aboutit au « stress oxydatif ». Certaines agressions, comme les irradiations, participent à la création de radicaux oxygène actifs.

• Perte de l’homéostasie du calcium : l’ischémie et certaines toxines provoquent une augmentation précoce de la concentration cytosolique du calcium, qui entraîne une augmentation non spécifique de la perméabilité membranaire et une activation de certaines enzymes qui ont une action délétère, comme les phospholipases, les ATPases, les endonucléases.

• Anomalies de la perméabilité membranaire : une atteinte directe est possible par certaines toxines bactériennes, protéines virales, fractions lytiques du complément, produits des lymphocytes cytotoxiques, etc.

• Lésions mitochondriales irréversibles : pouvant être induites par une augmentation du calcium, un stress oxydatif, par une destruction des phospholipides, elles sont une clé de la mort cellulaire.

Apoptose

L’apoptose est une forme de mort cellulaire et s’oppose presque en tous points à la nécrose (tableau 2.2).

Tableau 2.2 Principaux caractères différentiels de la nécrose et de l’apoptose.

Nécrose	Apoptose
Pathologique	Physiologique
« Assassinat »	« Suicide »
Processus passif	Processus actif
Affecte les tissus	Affecte les cellules isolément
Noyau longtemps intact	Atteinte nucléaire +++
Altération des organelles	Organelles intactes
Rupture de la membrane cellulaire	Membrane cellulaire intacte
Inflammation +++	Pas d’inflammation