aux points d’entrée des microbes : la plupart des infections commencent par l’entrée des microbes à travers les épithéliums de la peau et du tractus digestif ou pulmonaire ; les premiers mécanismes de défense actifs dans ces sites sont les épithéliums eux-mêmes, qui constituent des barrières physiques, ainsi que les molécules antimicrobiennes et des cellules lymphoïdes présentes dans ces épithéliums ;

 dans les tissus : les microbes qui ont franchi les épithéliums ainsi que les cellules mortes dans les tissus sont détectés par les macrophages résidents, les cellules dendritiques et d’autres cellules « sentinelles » ; ces cellules réagissent surtout en sécrétant des cytokines, qui déclenchent le processus inflammatoire ; elles recrutent et activent les phagocytes chargés de détruire les microbes et d’éliminer les cellules endommagées ;

 dans le sang : des protéines plasmatiques, notamment les protéines du système du complément, réagissent contre les microbes et facilitent leur destruction ;

 les virus : ils suscitent des réactions spéciales, notamment la production par les cellules infectées, de cytokines appelées interférons, qui préviennent l’infection d’autres cellules, ainsi que la lyse des cellules infectées par des cellules tueuses naturelles, ou cellules NK (natural killer cells).

Récepteurs de type Toll

Les récepteurs de type Toll (TLR, Toll-like receptor) sont homologues à une protéine dénommée Toll qui a été découverte chez la mouche drosophile pour son rôle dans la différenciation embryonnaire. Plus tard, elle s’est révélée essentielle à la protection de ces insectes contre les infections. Divers TLR sont spécifiques des différentes composantes microbiennes (fig. 2.3). Par exemple, TLR-2 reconnaît plusieurs lipoglycanes bactériens ; TLR-3, -7 et -8 sont spécifiques des acides nucléiques viraux (comme l’ARN double brin), TLR-4 pour le LPS bactérien (endotoxine), TLR-5 pour la flagelline, une protéine des flagelles bactériens, et TLR-9 pour des oligonucléotides non méthylés riches en CG (CpG), qui sont plus abondants dans l’ADN microbien que dans l’ADN des cellules de mammifères. Certains de ces TLR sont présents à la surface de la cellule, où ils reconnaissent les produits microbiens extracellulaires, d’autres TLR étant localisés dans les endosomes, par lesquels des microbes ont été ingérés.

Les signaux générés par l’engagement des TLR activent des facteurs de transcription qui stimulent l’expression de gènes codant des cytokines, des enzymes et d’autres protéines impliquées dans l’activation des fonctions antimicrobiennes des phagocytes et d’autres cellules activées (fig. 2.4). Parmi les plus importants facteurs de transcription activés par les signaux provenant des TLR sont NF-κB (nuclear factor κB), qui induit l’expression de différentes cytokines et de molécules endothéliales d’adhérence, ainsi que des IRF (interferon regulatory factors), qui stimulent la production des cytokines antivirales, les interférons de type I.

L’héritage de rares mutations des molécules de signalisation en aval des TLR est associé à des infections récurrentes et graves, particulièrement des pneumonies bactériennes, ce qui illustre l’importance de ces voies dans la protection de l’hôte contre les microbes.

Récepteurs de type NOD et inflammasome

La vaste famille de récepteurs cytosoliques dits de type NOD (NLR, NOD-like receptors) interagit avec les DAMP et les PAMP accédant au cytoplasme. Tous les NLR partagent des éléments structurels, notamment un domaine dénommé NOD (nucleotide oligomerization domain). Certains NLR reconnaissent une grande variété de substances sans relations de structure et utilisent un mécanisme spécial de signalisation (fig. 2.5). Un NLR typique et bien caractérisé est désigné par le sigle NLRP-3, pour NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 ; il détecte la présence de produits microbiens, de substances révélatrices de dommages ou de mort cellulaire, par exemple l’adénosine triphosphate (ATP), des cristaux d’acide urique dérivés des acides nucléiques, et même des changements de concentration intracellulaire des ions potassium (K⁺) et des substances endogènes déposées en excès dans les tissus (notamment, les cristaux de cholestérol et des acides gras libres).

Suite à la reconnaissance de ces substances variées ou peut-être certaines altérations chimiques fréquentes induites par ces substances, NLRP-3 oligomérise avec une protéine adaptatrice et la forme inactive (pro-) de l’enzyme caspase-1. Une fois recrutée, la caspase-1 est activée et clive le précurseur de la cytokine interleukine 1β (IL-1β) pour générer la forme active de l’IL-1β. Comme nous le verrons plus tard, l’IL-1 déclenche une inflammation aiguë et de la fièvre — d’où le nom de « domaine pyrine » dans le complexe NLRP-3. Ce complexe cytologique, comprenant une protéine détectrice, une protéine adaptatrice et la caspase-1, est appelé inflammasome. Il est important non seulement pour la défense de l’hôte, mais aussi en raison de son implication dans plusieurs maladies. Des mutations gain de fonction dans les protéines détectrices de l’inflammasome sont la cause de maladies rares, mais graves, appelées syndromes auto-inflammatoires, caractérisées par une inflammation incontrôlée et spontanée. Des antagonistes de l’IL-1 sont des traitements très efficaces de ces affections. La maladie articulaire commune, la goutte, est causée par le dépôt de cristaux d’urate et on pense que l’inflammation qui s’ensuit est provoquée par la reconnaissance des cristaux par l’inflammasome et la production de l’IL-1β. L’inflammasome peut aussi contribuer à l’athérosclérose, dans laquelle l’inflammation causée par les cristaux de cholestérol peut jouer un rôle, ainsi qu’au diabète de type 2 lié à l’obésité : l’IL-1 produite lors de la reconnaissance des lipides contribuerait à la résistance des tissus à l’insuline.

NOD-2 est un NLR spécifique de peptides bactériens qui sont entrés dans le cytosol ; il active le facteur de transcription NF-κB, mais son signal ne passe pas par un inflammasome. Certains polymorphismes du gène NOD-2 sont associés à une maladie inflammatoire de l’intestin (maladie de Crohn), les mécanismes sous-jacents à cette association restent mal compris. Les autres membres de la famille NLR sont moins bien connus.

Autres récepteurs cellulaires de l’immunité innée

De nombreux autres types de récepteurs sont impliqués dans les réponses immunitaires innées aux microbes (fig. 2.2). Plusieurs récepteurs cytoplasmiques reconnaissent des acides nucléiques viraux ou des peptides bactériens. Un exemple est la famille des récepteurs de type RLR (RIG-like receptors), qui reconnaissent l’ARN viral. Un récepteur de surface cellulaire exprimé principalement sur les phagocytes reconnaît des peptides qui commencent par la N-formyl méthionine, qui est propre aux protéines bactériennes, et favorise la migration ainsi que les activités antimicrobiennes des phagocytes. Des récepteurs de type lectine (qui reconnaissent les glucides) sont spécifiques de glycanes fongiques (ces récepteurs sont dénommés dectines) et des résidus mannosyles terminaux (dénommés récepteurs du mannose) ; ils sont impliqués dans la phagocytose des champignons et des bactéries et dans les réactions inflammatoires à ces agents pathogènes.

Jusqu’ici nous avons mis l’accent sur les récepteurs cellulaires, mais le système immunitaire inné, comme nous le verrons plus loin, comporte également plusieurs molécules circulantes qui reconnaissent les pathogènes et nous protègent contre eux.

Barrières épithéliales

Les sites d’entrée les plus fréquents des microbes, la peau, le tractus gastro-intestinal et le tractus respiratoire, sont protégés par des épithéliums continus qui constituent des barrières physiques et chimiques contre les infections (fig. 2.6). Les trois principales interfaces entre l’organisme et le milieu extérieur sont la peau, le tractus gastro-intestinal et le tractus respiratoire. Les microbes parviennent à les traverser à partir du milieu extérieur à la suite d’un contact physique externe, de leur ingestion ou de leur inhalation. Ces trois sites de pénétration microbienne sont bordés par des épithéliums continus qui s’opposent physiquement à l’entrée des microbes. Les cellules épithéliales produisent également des antibiotiques peptidiques, dénommés défensives et cathélicidines, qui tuent les bactéries. En outre, les épithéliums contiennent des lymphocytes, dénommés lymphocytes intraépithéliaux, qui appartiennent à la lignée des lymphocytes T, mais expriment des récepteurs d’antigène de diversité limitée. Certains d’entre eux expriment des récepteurs composés de deux chaînes dénommées chaînes γ et δ, qui sont similaires, mais non identiques, aux récepteurs des lymphocytes T extrêmement diversifiés, αβ, présents sur la majorité des lymphocytes T (voir chapitres 4 et 5). Les lymphocytes intraépithéliaux, notamment les lymphocytes T γδ, reconnaissent en général des lipides ou d’autres structures microbiennes partagées par des germes de même type. Les lymphocytes intraépithéliaux réagissent probablement contre les agents infectieux qui tentent de traverser les épithéliums, mais la spécificité et les fonctions de ces cellules restent mal définies.

Phagocytes : neutrophiles et monocytes/macrophages

Les deux types de phagocytes circulants, les neutrophiles et les monocytes, sont des cellules sanguines qui sont recrutées dans des sites d’infection, où ils reconnaissent et ingèrent les microbes afin de les détruire à l’intérieur de la cellule. Les neutrophiles (également appelés granulocytes, polynucléaires ou leucocytes polymorphonucléaires) sont les leucocytes les plus nombreux du sang, leur nombre étant compris entre 4 000 et 10 000 par μl (fig. 2.7). En réaction aux infections, la production de neutrophiles à partir de la moelle osseuse augmente rapidement et leur nombre peut atteindre 20 000 par μl de sang. La production de neutrophiles est stimulée par des cytokines, appelées facteurs stimulant la formation de colonies (colony-stimulating factors, CSF) ; ceux-ci sont produits par de nombreux types cellulaires en réponse aux infections et agissent sur les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse pour stimuler la prolifération et la maturation des précurseurs des neutrophiles. Les neutrophiles sont le premier type cellulaire à répondre à la plupart des infections, en particulier les infections bactériennes et fongiques et sont ainsi les cellules prédominantes en cas d’inflammation aiguë — nous reviendrons plus loin à une description de l’inflammation. Les neutrophiles ingèrent les microbes présents dans le sang et ils pénètrent rapidement dans les tissus extravasculaires à hauteur des sites d’infection, où ils ingèrent et détruisent également des microbes. Ils sont aussi recrutés dans les lésions tissulaires en absence d’infection, où ils déclenchent l’élimination des débris cellulaires. Les neutrophiles ne vivent que quelques heures dans les tissus ; ils sont donc les premiers à réagir, mais ils n’assurent pas une défense prolongée.

Les monocytes sont moins nombreux que les neutrophiles, leur nombre étant compris entre 500 et 1 000 par μl de sang (fig. 2.7). Ils ingèrent également les microbes dans le sang et dans les tissus. Des monocytes qui pénètrent dans les tissus extravasculaires se différencient en cellules dénommées macrophages qui, contrairement aux neutrophiles, survivent dans ces sites durant de longues périodes. Les monocytes sanguins et les macrophages tissulaires constituent deux stades de la même lignée cellulaire, qui est souvent appelée « système des phagocytes mononucléaires¹ » (fig. 2.8). Les macrophages résidents se trouvent dans les tissus conjonctifs et tous les organes sains.

Les macrophages jouent plusieurs rôles importants dans les défenses de l’hôte : ils ingèrent et détruisent les microbes, ils éliminent les tissus morts et lancent le processus de réparation des tissus ; en outre, ils produisent des cytokines qui déclenchent l’inflammation et la régulent (fig. 2.9). Ces fonctions sont exercées quand les microbes et les produits de cellules endommagées activent les macrophages en se liant aux récepteurs innés de reconnaissance des motifs décrits précédemment, notamment les TLR et les NLR. Les fonctions phagocytaires des macrophages dépendent de récepteurs de surface cellulaire, tels que les récepteurs du mannose et les récepteurs « éboueurs », qui se lient directement aux microbes (et à d’autres particules), et des récepteurs pour les produits de l’activation du complément et pour les anticorps qui recouvrent les microbes. Les neutrophiles utilisent la plupart des mêmes récepteurs servant à reconnaître et à ingérer les microbes. Les récepteurs du complément et des anticorps transmettent aussi des signaux d’activation qui amplifient la capacité des phagocytes à tuer les microbes ingérés. Le processus de phagocytose et de lyse microbienne est décrit plus loin, dans le contexte de l’inflammation.

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