Chimioradiothérapie

On estime habituellement que 30 % seulement des patients atteints d’une tumeur localement évoluée sont éligibles à un traitement curatif chirurgical ou par irradiation. Les récidives locales représentent la principale cause d’échec thérapeutique (60 %), devant l’évolution métastatique (30 %) et la survenue de nouveaux cancers primitifs [1]. Afin d’améliorer ces résultats, les différentes techniques de radiothérapie ont été optimisées et l’association avec la chimiothérapie a été développée selon deux stratégies distinctes :

L’association est optimale si l’administration des deux traitements n’augmente pas la toxicité et si l’efficacité de l’association est supérieure à la somme des effets de chaque agent (effet supra-additif). C’est le cas de l’association de la radiothérapie avec les sels de platine très utilisée pour les cancers des VADS, et plus récemment avec les taxanes. Une méta-analyse a montré un bénéfice de 8 % en survie par rapport une radiothérapie seule, en particulier pour des chimioradiothérapies concomitantes à base de cisplatine [1, 2]. Le taux de récidives métastatiques était cependant similaire, suggérant la nécessité d’améliorer les thérapeutiques systémiques, notamment via l’apport de la chimiothérapie d’induction à la radiochimiothérapie concomitante.

Radiothérapie exclusive

La radiothérapie dite « classique » consiste en une irradiation de balistique simple, bidimensionnelle, parfois par deux faisceaux latéraux opposés (« tunnel ») et un faisceau antérieur sus-claviculaire, avec adaptation des faisceaux et de l’énergie utilisés lorsque les doses limitantes ont été reçues à la moelle (de l’ordre de 40–45 Gy). Ce terme de radiothérapie classique, par opposition aux nouvelles techniques, recouvre aussi une irradiation tridimensionnelle où le nombre de faisceaux, leur géométrie et leurs incidences ont été optimisés pour conformer la dose aux volumes cibles, mais sans utiliser la modulation d’intensité ni la stéréotaxie (cf. infra).

Une radiothérapie curative est le plus souvent délivrée en 5 à 6 semaines en postopératoire ou en 7 semaines en exclusif. Chaque séance dure environ 10 minutes, temps de repositionnement compris et le traitement est réalisé en ambulatoire dans la grande majorité des cas.

Ces dernières années, de nouvelles stratégies de radiothérapie pour le traitement des cancers ORL ont été évaluées. Ces stratégies ont comme objectif d’augmenter la dose efficace biologique à la tumeur tout en préservant les tissus sains. Pour atteindre cet objectif, deux principales voies de recherche sont suivies :

L’accélération et l’hyperfractionnement de la radiothérapie peuvent être combinés pour obtenir le meilleur ratio-efficacité antitumorale/protection des tissus sains. Plusieurs essais randomisés avec modification du fractionnement ont prouvé un bénéfice du contrôle locorégional, sans malheureusement de bénéfice en survie [3–8]. Cependant, une méta-analyse menée par le MARCH (Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck) Collaborative Group sur données individuelles a retrouvé un bénéfice en survie globale de la radiothérapie avec modification du fractionnement par rapport à la radiothérapie conventionnelle correspondant à une réduction du risque global de décès à 5 ans de 8 % (IC 95 % [intervalle de confiance à 95 %] : 3-14) ; à 2 et à 5 ans, le bénéfice était de 3,3 (0,9-5,7) et de 3,4 % (1-5,8) respectivement [4]. Il n’y avait pas d’impact sur la mortalité spécifique liée au cancer. Le contrôle locorégional et l’amplitude du bénéfice en survie étaient plus importants pour le schéma de radiothérapie hyperfractionnée par rapport aux schémas classiques (p < 0,001 et p = 0,02 respectivement). Le bénéfice en survie de la radiothérapie hyperfractionnée a donc montré le même bénéfice absolu en survie à 5 ans (8 %) que la chimioradiothérapie. Augmenter la dose totale dans les schémas de radiothérapie hyperfractionnée est donc une option attractive car c’est la seule modification du facteur « temps » qui permet à la fois un avantage en survie et en contrôle local.

Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité

Il y a une quinzaine d’années, le développement des collimateurs multilames (MLC : Multileaf Collimator) au niveau de la tête des accélérateurs linéaires a d’abord permis le remplacement des caches plombés employés pour la conformation de faisceaux « statiques » (fig. 2.2). En utilisant une approche de mouvement continu de lames (« MLC dynamique » ou sliding window), on peut maintenant implémenter des faisceaux d’intensité non homogène. Une variante en step and shoot, consistant en un mouvement en pas à pas des lames, avec irradiation interrompue, a aussi été utilisée. Cette notion de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) permet d’obtenir, par combinaison de plusieurs faisceaux ayant chacun une inhomogénéité contrôlée, une distribution de dose parfaitement adaptée au volume cible. Pour bénéficier de tout l’intérêt de cette technique, le calcul de chaque faisceau n’est plus réalisé de façon « directe » (en fixant les paramètres de chaque faisceau par essais successifs) mais par algorithmes informatiques appelés « calcul inverse » : les volumes d’intérêt (cibles, critiques, etc.), les contraintes et les tolérances de doses à respecter sont déterminés au préalable puis le système de calcul optimise le profil d’intensité de chaque faisceau pour respecter ces paramètres initiaux.

La RCMI permet de réaliser une irradiation très conformationnelle où les courbes d’isodoses moulent la forme géométrique des volumes cibles. Elle permet de créer des gradients de dose très importants et ainsi réduit la dose reçue par les tissus sains même s’ils sont proches du tissu tumoral [9–11]. La RCMI offre également la possibilité d’irradier à des doses par fraction différentes les volumes cibles en fonction de leurs risques respectifs. En conséquence, la tumeur peut recevoir une dose totale et une dose par fraction supérieures à celles reçues par les aires ganglionnaires à risque ou prophylactiques, et surtout aux organes à risque voisins. Il résulte de cette différence de fractionnement une dose équivalente biologique plus élevée dans la tumeur augmentant ainsi l’index thérapeutique avec une meilleure protection des tissus sains. Deux stratégies sont possibles :

Arcthérapie dynamique

L’arcthérapie dynamique est une nouvelle technique de RCMI qui permet de délivrer une radiothérapie modulée rotationnelle et volumétrique à la différence de la RCMI « classique » qui utilise plusieurs séries de faisceaux fixes. En faisant varier la vitesse de la rotation du bras de l’accélérateur, la vitesse de déplacement des lames du collimateur et la fluence (débit de dose), les techniques d’arcthérapie dynamique actuellement disponibles (RapidArc de Varian Medical System et VMAT d’Elekta) permettent de délivrer l’irradiation en moins d’unités moniteurs et en moins de temps total de traitement que la RCMI classique (fig. 2.3). Plusieurs études ont comparé la RCMI au VMAT dans les cancers ORL, la plupart incluant plusieurs localisations [15–19]. Verbakel et al. ont comparé sur 12 patients avec des tumeurs avancées du nasopharynx, de l’oropharynx et de l’hypopharynx le VMAT avec une RCMI dynamique avec 7 faisceaux [20]. La couverture des PTV était similaire. Le VMAT avec 2 arcs améliorait en revanche l’homogénéité et diminuait légèrement (de façon non statistiquement significative) la dose aux OAR (organes à risque). Ces résultats ont été confirmés sur une série plus grande de Vanetti et al. sur 29 patients avec un impact plus important sur les tissus sains [19]. La dose moyenne à la parotide controlatérale était de 28,2 Gy pour le VMAT, 32,6 Gy pour la RCMI, et respectivement de 34,4 Gy et 40,1 Gy pour la parotide homolatérale. Le VMAT avec un seul arc donnait en revanche de moins bons résultats [17]. D’autres auteurs ont analysé l’impact du nombre d’arcs sur la qualité du plan de traitement. En toute logique, plus il y a d’arcs, plus la planification est optimale sachant que la plupart des auteurs s’accordent sur 2 arcs comme un bon compromis.

En termes de dose intégrale, bien que Vanetti et al. ont retrouvé une dose intégrale plus faible en VMAT comparé à la RCMI dynamique avec 7 faisceaux, la plupart des études ont observé un volume de tissus sains recevant de faibles doses plus important avec le VMAT sans que l’on puisse évaluer les conséquences de cette constatation [18, 19].

Sur le plan clinique, très peu de données sont disponibles. Scorsetti et al. ont rapporté, sur 45 patients traités par VMAT et chimiothérapie concomitante, 28 % de mucite de grade 3, 14 % d’épithélite de grade 3 et 44 % de dysphagie de grade 2 [21]. La toxicité tardive n’était pas évaluée. Pour répondre à cette question, un essai prospectif français « ARTORL » comparant la tomothérapie et le VMAT est en cours. Cent quatre-vingts patients ORL viennent d’être inclus. L’objectif principal est l’évaluation de la toxicité tardive salivaire 18 mois après l’irradiation. Les autres toxicités ORL ainsi qu’une comparaison dosimétrique seront également évaluées. Ces résultats, attendus en 2014, seront comparés à ceux de l’étude STIC ORL avec la RCMI.

Tomothérapie hélicoïdale

La tomothérapie hélicoïdale (TH) a été développée par un groupe de recherche mené par Mackie à l’université du Wisconsin aux États-Unis, puis commercialisée par la société Tomotherapy Inc. (Madison, États-Unis). Le principe de la tomothérapie consiste à embarquer sur un statif de scanner un petit accélérateur d’électrons pour la production des faisceaux de photons de moyenne énergie (6 MV) (fig. 2.4). Le faisceau est mis en forme par un système de collimation permettant une irradiation sur 40 cm de largeur par 1 à 5 cm d’épaisseur couvrant ainsi une « tranche » (d’où le terme « tomothérapie »). Chaque « tranche » est découpée en minifaisceaux qui peuvent être interrompus à volonté au cours de la rotation par un système obturateur du type collimateur multilames à haute vitesse permettant de moduler l’intensité du faisceau de façon sélective pour réaliser la distribution de dose voulue. Pendant l’irradiation, comme pour un scanner de radiodiagnostic, la table se déplace longitudinalement. Le mouvement global est donc celui d’un scanner fonctionnant en mode hélicoïdal balayant jusqu’à 160 cm de longueur de traitement en continu. Ce système permet également de faire de l’imagerie temps réel en position de traitement pour la validation de la mise en place puisqu’un détecteur opposé au tube accélérateur permet d’obtenir une image 3D tomodensitométrique. Le plan de traitement est directement obtenu par planification inverse (comme en RCMI avec des accélérateurs linéaires classiques) avec l’avantage de ne pas avoir à choisir l’orientation des faisceaux. Ainsi, la tomothérapie regroupe en un seul appareil un système original d’irradiation conformationnelle continue avec modulation d’intensité et un dispositif intégré de contrôle scanographique des champs d’irradiation [22].

En raison du développement clinique récent de cette technique, peu de résultats cliniques sont décrits dans la littérature [18, 23, 24]. La majorité des études publiées concerne les avantages dosimétriques théoriques de cette nouvelle technique d’irradiation. Plusieurs équipes ont ainsi comparé sur le plan théorique les dosimétries de techniques classiques de RCMI et de TH pour des cancers des VADS [16, 18]. En résumé, la TH permet d’améliorer la couverture des volumes cibles, l’homogénéité de la distribution de dose, et la protection des tissus sains, notamment des parotides, par rapport à la RCMI classique (fig. 2.5). Sur le plan clinique, la série la plus importante rapporte les résultats de l’ensemble des patients traités par tomothérapies en France depuis leur installation en 2007 [24]. Parmi les 642 patients traités, 202 l’ont été pour un cancer ORL. En termes de toxicité, il a été observé 20 % de toxicités aiguës, essentiellement des mucites et des épithélites de grade 3, et seulement 1 % de toxicités chroniques de grade 3 (dysphagie, ostéonécrose) avec une médiane de suivi de 9 mois. Il est encore trop tôt pour les résultats en termes de contrôle local et de survie. Peu d’études ont comparé la tomothérapie au VMAT. Clemente et al. ont comparé sur 8 patients une tomothérapie, un VMAT en double arc et une RCMI avec 9 faisceaux en step and shoot [16]. La tomothérapie était supérieure en termes de conformité et d’homogénéité par rapport au VMAT et à la RCMI. Elle permettait également une meilleure protection de la plupart des OAR. La majorité des auteurs s’accordent sur l’équivalence de distribution de dose entre la tomothérapie et le VMAT avec 2 arcs même si la question se pose de la supériorité de la tomothérapie dans les très grands volumes.

Le cyberknife fait partie de cette nouvelle génération de dispositifs innovants qui utilise les progrès du monde moderne dans d’autres domaines que la radiothérapie. Il s’agit ici de la robotique. Basée sur l’expérience de la radiochirurgie (modalité de radiothérapie externe réalisée en séance unique) intracrânienne réalisée jusqu’à présent avec des Gamma Units spécialisées ou des accélérateurs linéaires modifiés, le cyberknife est un système robotisé de radiothérapie externe non invasif offrant la possibilité d’orienter un faisceau de photons d’énergie intermédiaire (6 MV) dans toutes les directions possibles, « en conditions stéréotaxiques », y compris pour des localisations extracrâniennes. Ainsi un accélérateur miniaturisé est monté sur un robot guidé en temps réel par un système d’imagerie basé sur des tubes de rayons X disposés en position fixe dans la salle de traitement (fig. 2.6). La collimation est assurée par un collimateur circulaire dont on choisit le diamètre dans la gamme de 5 à 60 mm. Il n’est possible de traiter que des tumeurs de taille limitée ou de combiner plusieurs irradiations sur des cibles multiples adjacentes. Elle ne se prête donc pas aux irradiations prophylactiques de volumes ganglionnaires de drainage du site primitif tumoral. C’est l’une des rares limitations de cette machine. En pratique, le robot articulé qui supporte la tête d’irradiation à 6 degrés de liberté permet un positionnement de multiples faisceaux avec des orientations dans presque tout l’espace avec une précision inframillimétrique.

Peu d’études concernent encore le cyberknife dans les tumeurs des VADS [25, 26]. Les indications les plus intéressantes concernent les réirradiations de récidives locorégionales. Celles-ci surviennent généralement dans les 2 premières années chez 20 à 50 % des patients traités pour un cancer des VADS. Leur traitement est variable selon les extensions, le volume, le site, l’extirpabilité de la tumeur et l’état général du patient. Si la chirurgie de rattrapage est le traitement de choix pour les récidives extirpables, la chimiothérapie seule à visée palliative est trop souvent le seul traitement envisageable chez des patients déjà opérés et irradiés. La réirradiation nécessite des doses élevées, car ces tumeurs sont généralement « radiorésistantes », et elle n’est pas toujours possible avec les techniques classiques compte tenu de la proximité d’organes à risque proches, comme la moelle, déjà irradiés à dose limitante lors d’une première irradiation. Cependant, une réirradiation améliore la survie sans maladie au prix d’un excès de toxicités de grades 3–4 de l’ordre de 30 % à 2 ans [26]. Pour diminuer les toxicités (dont 2 à 5 % de décès) de la réirradiation, un essai de phase II de réirradiation stéréotaxique et cétuximab chez des patients présentant une récidive de carcinomes de la tête et du cou, dont le promoteur est le Centre Oscar Lambret de Lille, est en cours de publication. Le protocole comporte une réirradiation de 36 Gy en 6 fractions de 6 Gy en 2 semaines avec une injection hebdomadaire de cétuximab. L’étude de faisabilité avait déjà montré sur les 16 premiers patients, préalablement irradiés à une dose moyenne de 58 Gy, une bonne faisabilité avec une toxicité muqueuse de grade 3 limitée et des taux de réponse prometteurs [25].

Une autre situation clinique dans laquelle le cyberknife a une place privilégiée, probablement amenée à se développer, est la technique du boost (ou complément de dose après une irradiation large d’un grand volume prophylactique) permettant de réaliser une escalade de dose sur un volume cible sélectionné réduit. Cette technique est utilisée en boost pour des cancers du cavum et des protocoles sont en cours dans d’autres localisations, notamment pour des tumeurs de l’oropharynx.

L’irradiation par radiothérapie en conditions stéréotaxiques est délivrée de façon hypofractionnée (c’est-à-dire à des doses supérieures à 2,5 Gy par séance d’irradiation) en 1 à 6 séances de l’ordre de 5 Gy ou plus. Les séances sont plus longues car durent entre 30 minutes et une heure et nécessitent comme les autres modalités d’irradiation la réalisation d’un masque de contention.

Hadrons

Le terme « Hadronthérapie » inclut une large panoplie de particules utilisées, ou potentiellement applicables à la radiothérapie, incluant les protons, des ions légers (hélium, oxygène, carbone) et des ions lourds (néon, argon). Les protons sont actuellement les particules les plus utilisées dans le monde. Par rapport aux photons X des accélérateurs linéaires classiques, les protons sont caractérisés par un dépôt de dose élevé sur une très courte distance en fin de parcours (appelé « pic de Bragg »). Cette propriété physique spécifique limite l’irradiation aux tissus sains en arrière du volume cible et facilite ainsi le traitement de tumeurs très proches d’organes sains très radiosensibles. Sur le plan clinique, certaines indications sont maintenant solidement validées, c’est le cas des tumeurs oculaires, des chordomes ou chondrosarcomes de la base du crâne. D’autres sont en cours d’évaluation comme les tumeurs du cavum localement évoluées et certaines tumeurs pédiatriques. En France, il y a deux centres de protonthérapie à Nice et à Orsay. Des nouveautés se préparent en particulier par l’évolution vers une compacité plus grande des cyclotrons amenant à moyen terme à une plus grande diffusion et à une meilleure intégration de la protonthérapie dans les plateaux techniques traditionnels. En ce qui concerne les autres particules, la potentialité d’allier les avantages balistiques (géométrie des faisceaux) des protons et les effets biologiques différentiels des neutrons, très efficaces notamment dans les tumeurs des glandes salivaires mais abandonnés en raison de leur toxicité (meilleure radiosensibilité potentielle des tissus mal oxygénés mais d’utilisation complexe), donne lieu à plusieurs projets d’irradiation par des ions « légers » et « lourds », en particulier des ions carbone. En France, un projet hospitalier de recherche clinique permet désormais de référer des patients ayant une tumeur dite radiorésistante, soit un cancer des glandes salivaires, soit un sarcome, à un centre d’hadronthérapie par ions carbone en Allemagne [27].

Physiopathologie de la mort cellulaire radio-induite vue sous l’angle des effets secondaires

Les conséquences directes de la mort cellulaire radio-induite au niveau des tissus sains et/ou des organes dits à risque sont de deux types : les effets dits déterministes ou stochastiques (aléatoires). Les effets déterministes sont caractérisés par l’existence d’un effet seuil : en dessous de ce seuil, aucun effet secondaire n’est observé ; au-delà, leur sévérité augmente alors avec la dose reçue. Pour les effets stochastiques (dont font partie les effets carcinogène et mutagène), il n’existe classiquement pas de seuil et c’est la probabilité de l’effet (et non l’effet lui-même ni sa gravité) qui augmente avec la dose, selon une relation dite « dose-effet ». Nous aborderons ici les effets déterministes au niveau des tissus sains et organes à risque.

Les effets déterministes dépendent étroitement du type d’organisation tissulaire. On distingue schématiquement deux types d’organisation tissulaires :

La sévérité de l’atteinte d’un organe irradié est proportionnelle au volume d’organe traité pour les organes qui présentent un agencement dit « en parallèle » de leurs unités fonctionnelles (parotide, thyroïde) (fig. 2.7). La situation est différente pour les organes agencés « en série » (moelle, mandibule ?). Pour ces organes en série, dont chaque unité est strictement dépendante des unités situées en amont, l’irradiation même d’un très petit volume est susceptible d’entraîner des lésions graves. L’exemple type en est la moelle épinière : une lésion transverse complète de la moelle épinière, même impliquant un volume très limité, sera responsable d’une paraplégie ou tétraplégie.

On est aussi amené à créer des structures à risque relativement moins bien délimitées anatomiquement comme la cavité buccale. Dans ce dernier cas, c’est classiquement la cavité buccale saine (déduction faite des volumes cibles tumoraux) qui est contourée et qui peut être un volume de contrainte, dont la dose est limitée lors de la planification inverse de radiothérapie lorsque des techniques comme la RCMI sont utilisées (cf. chapitre 1). Avec ces techniques, on introduit aussi la notion de « tissus non spécifiés » comme les tissus postérieurs du cou pour contraindre le système à éviter une irradiation circonférentielle.

Les muqueuses ne sont classiquement pas définies comme organes à risque ou contourées bien qu’elles représentent un organe particulièrement sensible aux effets de l’irradiation, et ce en raison en particulier de leur atteinte potentielle dans ces cancers et de l’absence de définition volumique précise. La peau n’est généralement pas prise en compte comme organe à risque mais il arrive, pour des raisons physiques d’incertitude de dose en rapport avec l’absence d’équilibre électronique sur les premiers millimètres de peau, de réaliser un volume peau par expansion négative de l’ordre de 3 mm par rapport à la surface.