Administration de médicaments à l’enfant et à la personne âgée
Variations des effets des médicaments avec l’âge
Pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), les effets des médicaments, leur pharmacocinétique et leur posologie sont essentiellement l’objet d’études chez l’adulte mais sont plus rares aux deux extrémités de la vie, chez l’enfant et la personne âgée, bien que des variations importantes des effets des médicaments soient connues à ces deux âges extrêmes.
La recherche d’une médication facile associant l’efficacité du traitement au confort de prise est aujourd’hui devenue une priorité pour les médicaments destinés aux jeunes enfants, aux sujets âgés et aux personnes handicapées.
Administration des médicaments chez l’enfant
Outre les particularités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques en fonction de l’âge de l’enfant, il est indispensable de comprendre à quel point cette administration est spécifique et de connaître les différentes questions à résoudre liées à la variabilité de l’action médicamenteuse en fonction de l’âge de l’enfant, aux difficultés de production du médicament par l’industrie pharmaceutique, à la nécessité de trouver des formes pharmaceutiques appropriées pour l’âge de l’enfant, enfin à la récente réglementation européenne qui encadre le sujet. Toutes ces raisons expliquent l’absence d’évaluation de nombreux médicaments chez l’enfant, d’où résulte la très grande proportion de prescriptions hors AMM en pédiatrie.
Prérequis pour la fabrication
Ils concernent la nécessité de tenir compte de particularités telles que :
• l’hétérogénéité de la population 1 jour–18 ans ;
• les données limitées sur la sécurité des excipients pour ces différentes tranches d’âge ;
• le faible nombre de données sur l’acceptabilité des formes galéniques par l’enfant ;
• l’absence d’information concernant les surdosages ou les sous-dosages possibles et les risques d’effets indésirables graves ou au contraire d’absence d’efficacité ;
Difficultés dans la production des médicaments pour enfants
Les difficultés sont essentiellement liées d’une part à la complexité du développement de l’enfant, et d’autre part à des raisons de coût pour l’industrie pharmaceutique.
Administration des médicaments en fonction de l’âge de l’enfant
Il est indispensable à cet égard de considérer les différentes phases de développement de l’enfant :
• la prématurité, période d’extrême fragilité, s’étend de la naissance avant terme à la date correspondant à la 36e semaine après la conception ;
• la période néonatale (nouveau-né) qui s’étend de 1 à 27 jours de vie s’accompagne de la maturation du rein et du foie. Le nouveau-né présente des caractéristiques très particulières par rapport à celle de l’adulte car :
– son foie est immature et donc le métabolisme est déficient,
– son transport rénal est déficient, le débit sanguin rénal est de 0,3 mL/g/min (adulte : 6–8 mL/g/min), ce qui correspond à une perfusion à basse pression du rein,
– sa barrière hématoencéphalique n’existe pas, d’où l’existence d’un risque augmenté de toxicité neurologique des médicaments chez le nouveau-né ;
• la période du nourrisson s’étend de 28 jours à 23 mois ;
• la période de l’enfance s’étend de 2 à 11 ans ;
Réglementation européenne
Depuis la réglementation européenne de janvier 2007, les firmes pharmaceutiques ont l’obligation de déposer un dossier détaillant le développement pédiatrique qu’elles proposent, avant toute nouvelle demande d’AMM. Ce dossier doit être accompagné des résultats des études et de toutes données collectées conformément à un plan d’investigation pédiatrique (PIP) préalablement approuvé. En raison des petites populations concernées, ces médicaments ne sont potentiellement pas rentables à moins de choisir de développer des médicaments orphelins pédiatriques.
Quelques exemples de réalisations de médicaments
Sont apparus récemment de nouveaux dispositifs médicaux tels les micropompes, des formulations sans excipients toxiques pour l’enfant, de nouvelles méthodologies évitant les essais chez l’enfant et permettant, par exemple, l’évaluation virtuelle du goût avec des langues électroniques.
Dans tous les cas, la vigilance vis-à-vis de la sécurité et de la qualité du médicament pédiatrique doit être appliquée et renforcée.
Particularités pharmacocinétiques chez l’enfant
Les caractéristiques physiologiques de l’organisme évoluent pendant le développement de l’enfant, mais cette évolution n’est pas identique pour tous les organes.
Résorption
La vidange gastrique, au niveau du tube digestif, est lente chez le nouveau-né, ce qui entraîne un retard du Tmax. Elle augmente progressivement pour atteindre les valeurs adultes vers 6–8 mois. Le niveau de sécrétion d’acide chlorhydrique dans l’estomac atteint celui de l’adulte vers l’âge de 3 ans.
La vitesse de résorption intestinale est faible chez le nouveau-né, puis augmente jusqu’à 1 an alors qu’au niveau rectal, la résorption chez le nouveau-né est proche de celle de l’adulte.
La résorption transcutanée est très importante chez l’enfant. Pour une même posologie par kilogramme de poids, elle permet d’obtenir des taux plasmatiques très supérieurs à ceux de l’adulte, en raison d’un rapport surface corporelle/poids plus élevé chez l’enfant.
Distribution
La distribution est modifiée chez le nouveau-né et le nourrisson en raison de variations importantes de la répartition des compartiments. Ainsi, l’eau extracellulaire représente 45 % du poids chez le nouveau-né, 25 % à 1 an et 10–20 % à 14–15 ans : les médicaments hydrosolubles ont donc un volume de distribution beaucoup plus important chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l’adulte.
Comme le taux des protéines plasmatiques est plus faible chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 1 an, il y a moins de sites de fixation des médicaments sur l’albumine plasmatique et donc une élévation de la fraction libre (c’est-à-dire non fixée) de médicament, d’où la possibilité d’une activité thérapeutique accrue pour une même posologie car c’est la fraction libre qui est seule responsable des effets des médicaments.
Métabolisme
L’immaturité du foie au cours des premières semaines de la vie entraîne chez le prématuré et chez le nouveau-né une augmentation considérable de la demi-vie plasmatique pour tous les médicaments métabolisés par le foie. Exemple : la demi-vie plasmatique du diazépam (Valium) est de 75 heures chez le prématuré, de 31 heures chez le nouveau-né et de 17 heures chez l’enfant et l’adulte. Celle du paracétamol est de 22 heures chez le nouveau-né et de 8 heures chez l’adulte.
Élimination
Le rein est immature à la naissance mais la maturation rénale se fait assez rapidement : 2 semaines pour la filtration glomérulaire, comparable alors à celle de l’adulte ; environ 2 mois pour l’efficacité du transport au niveau des tubules rénaux. La clairance de la créatinine endogène permet d’évaluer la fonction rénale.
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