Chapitre 11

Hypersensibilités

Affections causées par des réactions immunitaires

Jusqu’à présent, cet ouvrage a insisté sur le concept d’un système immunitaire nécessaire à la défense contre les infections. Cependant, les réactions immunitaires peuvent elles-mêmes provoquer des lésions tissulaires et des maladies. Les affections provoquées de la sorte sont appelées hypersensibilités. Une réponse immunitaire dirigée contre un antigène donné peut sensibiliser un individu au point qu’un nouveau contact avec cet antigène déclenchera des réactions immunitaires excessives ou aberrantes. Les hypersensibilités peuvent être provoquées par deux types de réponses immunitaires anormales : d’une part, les réponses à des antigènes étrangers (microbes et antigènes environnementaux non infectieux) peuvent être dérégulées ou non contrôlées et provoquer des lésions tissulaires ; d’autre part, les réponses immunitaires peuvent être dirigées contre des antigènes du soi (autologues) en raison d’un défaut de tolérance au soi (voir chapitre 9). Les réactions contre les antigènes du soi, ou auto-immunité, peuvent entraîner les maladies dites auto-immunes.

Ce chapitre décrit les réactions d’hypersensibilité, leurs caractéristiques principales et les maladies qu’elles causent en se concentrant sur leur pathogénie. Il ne résume que brièvement les manifestations cliniques et histopathologiques de ces affections, décrites en détail dans d’autres manuels de médecine. Les questions suivantes sont abordées :

Quels sont les mécanismes des différents types de réaction d’hypersensibilité ?

Quelles sont les principales caractéristiques cliniques et pathologiques des maladies causées par ces réactions et quels sont les principes qui sous-tendent le traitement de ces maladies ?

Les différents types d’hypersensibilité

Les hypersensibilités sont généralement classées sur base du mécanisme immunologique principal à l’origine des lésions tissulaires et de la maladie (fig. 11.1). Les dénominations descriptives, que nous préférons car elles sont plus informatives que la classification numérique, sont utilisées tout au long de ce chapitre. L’hypersensibilité immédiate (hypersensibilité de type I) est un type de réaction pathologique provoquée par des médiateurs libérés par des mastocytes. Cette réaction est le plus souvent déclenchée par la production d’anticorps IgE contre des antigènes environnementaux et par la liaison des IgE aux mastocytes de différents tissus. Des anticorps autres que les IgE peuvent s’avérer pathogènes de deux manières. Les anticorps dirigés contre les antigènes cellulaires ou tissulaires peuvent léser ces cellules ou ces tissus ou altérer leurs fonctions ; il s’agit dans ce cas d’hypersensibilités causées par des anticorps (hypersensibilité de type II). Parfois, les anticorps dirigés contre des antigènes solubles peuvent former des complexes avec les antigènes et ces complexes immuns peuvent se déposer dans les vaisseaux sanguins de différents tissus et entraîner une inflammation et des lésions tissulaires ; ce type de pathologie est appelé maladie à complexes immuns (hypersensibilité de type III). Enfin, certaines maladies sont dues aux réactions des lymphocytes T souvent contre des antigènes tissulaires du soi ; ces maladies impliquant les lymphocytes T correspondent à l’hypersensibilité de type IV ou hypersensibilité retardée .

Fig. 11.1 Types d’hypersensibilité.
Pour chacun des quatre principaux types d’hypersensibilité, différents mécanismes immunitaires effecteurs sont responsables des lésions tissulaires et des pathologies.
CTL, cytotoxic T lymphocytes ; Ig, immunoglobuline.

Ce système de classification est utile car il distingue les mécanismes de lésions tissulaires d’origine immunitaire. Cependant, il faut savoir que, dans de nombreuses maladies immunitaires humaines, les dégâts résultent d’une combinaison de réactions humorales et cellulaires, de sorte qu’il est souvent difficile de classer clairement ces maladies dans un type d’hypersensibilité.

Hypersensibilité immédiate

L’hypersensibilité immédiate est une réaction des anticorps IgE et des mastocytes à certains antigènes ; elle provoque rapidement des fuites vasculaires et des sécrétions muqueuses, souvent suivies d’inflammation. Les réactions d’hypersensibilité immédiate dépendant de l’IgE sont également appelées allergie ou atopie ; les individus ayant une forte propension à réagir de la sorte sont dits « atopiques ». Ces réactions peuvent toucher différents tissus et s’avérer plus ou moins graves selon les individus. Les types les plus fréquents de réaction d’hypersensibilité immédiate sont le rhume des foins, les allergies alimentaires , l’asthme bronchique et l’anaphylaxie . Les caractéristiques cliniques de ces réactions sont présentées plus loin dans ce chapitre. Les allergies constituent les troubles les plus fréquents du système immunitaire : elles affectent environ 20 % des gens et l’incidence des maladies allergiques s’est accrue dans les pays développés.

Le développement des réactions d’hypersensibilité immédiate commence par l’activation des cellules T_H2 et la production d’anticorps IgE en réponse à un antigène ; ceux-ci se lient aux récepteurs de Fc des mastocytes ; ensuite, lors d’un nouveau contact avec l’antigène, l’interconnexion des IgE par l’antigène libère des médiateurs des mastocytes (fig. 11.2). Certains médiateurs des mastocytes augmentent rapidement la perméabilité vasculaire et la contraction des muscles lisses, ce qui cause les multiples symptômes de cette hypersensibilité. (fig. 11.3). Cette réaction vasculaire et musculaire lisse peut survenir dans les minutes qui suivent la réintroduction de l’antigène chez un individu sensibilisé, d’où le nom d’hypersensibilité immédiate. Les autres médiateurs des mastocytes sont les cytokines qui recrutent, pendant plusieurs heures, des neutrophiles et des éosinophiles dans le site de réaction. Cette composante inflammatoire de l’hypersensibilité immédiate, appelée phase tardive de la réaction , est en grande partie responsable des lésions tissulaires provoquées par les crises répétées d’hypersensibilité immédiate.

Fig. 11.2 Séquence des événements dans l’hypersensibilité immédiate.
Les réactions d’hypersensibilité immédiate sont déclenchées par l’introduction d’un allergène, qui stimule les réactions des lymphocytes T_H2 et la production d’IgE. Les anticorps IgE se lient aux récepteurs de Fc (FcεRI) sur les mastocytes, et une exposition ultérieure à l’allergène active les mastocytes qui sécrètent des médiateurs responsables des réactions pathologiques de l’hypersensibilité immédiate.

Fig. 11.3 Hypersensibilité immédiate.
A. Cinétique, des réactions immédiate et de phase tardive. La réaction immédiate vasculaire et des muscles lisses à l’allergène se développe en quelques minutes après la provocation (exposition à l’allergène chez un individu précédemment sensibilisé), alors que la réaction de phase tardive se développe de 2 à 24 heures plus tard. B–C. Morphologie : la réaction immédiate (B) est caractérisée par une vasodilatation, de la congestion et de l’œdème, et la réaction de phase tardive (C) est caractérisée par un infiltrat inflammatoire riche en polynucléaires éosinophiles, neutrophiles et en lymphocytes T. (Micrographies du Dr Daniel Daniel Friend, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.)

Après ces notions de base, nous allons décrire les phases successives des réactions d’hypersensibilité immédiate.

Activation des cellules T_H2 et production des anticorps IgE

Chez les individus prédisposés aux allergies, le contact avec certains antigènes entraîne l’activation des lymphocytes T_H2 et la production d’anticorps IgE (fig. 11.2). La plupart des individus ne réagissent pas selon la voie T_H2 à des antigènes étrangers. Pour des raisons inconnues, lorsque certains sont confrontés à des antigènes comme des protéines de pollen, certains aliments, des venins d’insectes ou des phanères d’animaux, ou s’ils sont traités par des médicaments comme la pénicilline, la réponse dominante des lymphocytes T est de type T_H2. L’hypersensibilité immédiate se développe suite à l’activation des lymphocytes T_H2 en réponse à des antigènes protéiques ou à des substances chimiques qui se lient aux protéines. Les antigènes qui déclenchent une hypersensibilité immédiate (c’est-à-dire des réactions allergiques) sont appelés allergènes. Toute personne atopique peut être allergique à un ou plusieurs de ces antigènes. On ne comprend pas pourquoi seul un petit sous-ensemble d’antigènes environnementaux communs suscitent des réactions de type T_H2 et la production d’IgE, et quelles sont les caractéristiques de ces antigènes responsables de leurs propriétés allergéniques.

Parmi les cytokines sécrétées par les lymphocytes T_H2 , l’IL-4 et l’IL-13 stimulent la commutation des lymphocytes B spécifiques des antigènes étrangers en plasmocytes producteurs d’IgE. Par conséquent, les individus atopiques produisent de grandes quantités d’anticorps IgE en réponse à des antigènes qui ne déclenchent pas de réponses IgE chez la plupart des personnes. La propension à développer des lymphocytes T_H2, à produire des IgE et à l’hypersensibilité immédiate est fortement conditionnée par une prédisposition génétique faisant intervenir de nombreux gènes, mais les mécanismes sous-jacents aux associations génétiques restent mal compris.

Activation des mastocytes et sécrétion de médiateurs

Les anticorps IgE produits en réponse à un allergène se lient aux récepteurs de Fc de haute affinité qui sont spécifiques de la chaîne lourde ε et qui sont exprimés sur les mastocytes (fig. 11.2). Ainsi, chez un individu allergique, les mastocytes sont recouverts d’anticorps IgE spécifiques du ou des antigènes auxquels l’individu est allergique. Ce processus de liaison des IgE aux mastocytes est appelé « sensibilisation », car il rend les mastocytes sensibles à l’activation en cas de rencontre ultérieure des IgE avec leur antigène spécifique. En revanche, chez les individus non allergiques, les mastocytes peuvent porter des molécules d’IgE de spécificités variées ; en effet, de nombreux antigènes peuvent déclencher de faibles réponses de type IgE, mais la quantité d’IgE spécifique d’un antigène quelconque n’est pas suffisante pour causer des réactions d’hypersensibilité immédiate lors d’un contact avec cet antigène. Les mastocytes sont présents dans tous les tissus conjonctifs, spécialement sous les épithéliums, et sont habituellement localisés près des vaisseaux sanguins. La voie d’entrée de l’allergène conditionne souvent quels mastocytes de l’organisme seront activés par pontage (interconnexion) des IgE spécifiques de l’allergène. Par exemple, les allergènes inhalés activent les mastocytes se trouvant dans la sous-muqueuse des bronches, tandis que les allergènes ingérés activent les mastocytes de la paroi intestinale.

Le récepteur de haute affinité de Fcε, dénommé FcεRI , est composé de trois chaînes polypeptidiques, dont l’une se lie très fortement à la région Fc de la chaîne lourde ε, avec un Kd d’environ 10⁻¹¹ M. La concentration en IgE du plasma est approximativement égale à 10⁻⁹ M, de telle sorte que même chez les individus non allergiques, les mastocytes sont toujours recouverts d’IgE liée au récepteur FcεRI. Les deux autres chaînes du récepteur sont des protéines de signalisation. Le même récepteur FcεRI est également présent sur les basophiles, des cellules circulantes qui partagent de nombreuses caractéristiques des mastocytes ; mais le rôle des basophiles dans l’hypersensibilité immédiate n’a pas été aussi bien caractérisé que celui des mastocytes.

Lorsque les mastocytes sensibilisés par les IgE sont exposés à l’allergène, les cellules sont activées et sécrètent leurs médiateurs (fig. 11.4). L’activation des mastocytes résulte de la liaison de l’allergène à au moins deux anticorps IgE sur le mastocyte. Lorsque ce phénomène se produit, les IgE et les molécules FcεRI qui portent les IgE s’agrègent, déclenchant des signaux biochimiques à partir des chaînes de transduction des signaux du récepteur FcεRI. Les signaux déclenchent trois types de réponses dans le mastocyte : une libération rapide du contenu des granules (dégranulation), la synthèse et la sécrétion de médiateurs lipidiques et enfin la synthèse et la sécrétion de cytokines.