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Principales cibles biologiques de l’action des médicaments

Dans le prolongement des notions rappelées dans les paragraphes précédents, sont présentés ici les principaux récepteurs pour lesquels ont été sélectionnés des ligands ayant un intérêt thérapeutique.

Récepteurs-canaux

Les principaux récepteurs-canaux (ou récepteurs ionotropiques) et les classes pharmacothérapeutiques associées sont présentés dans le tableau 10.1.

Tableau 10.1

Récepteurs-canaux

Cible pharmacologique	Classe pharmacothérapeutique	Action pharmacologique
Récepteur cholinergique nicotinique	Ganglioplégiques Curares dépolarisants Curares non dépolarisants	Antagoniste Agoniste Antagoniste
Récepteur glutamatergique NMDA	Anti-Alzheimer	Antagoniste
Récepteur sérotoninergique 5-HT3	Antiémétisants (sétrons)	Antagoniste
Récepteur GABAergique A	Anxiolytiques, hypnotiques	Affinité du GABA augmentée

Récepteurs cholinergiques nicotiniques

Leurs ligands développant une activité antagoniste, au niveau des ganglions de relais du système nerveux autonome, ne sont plus utilisés. Ils correspondaient aux ganglioplégiques, tels que l’hexaméthonium, la mécamylamine, le trimétaphan. Ils furent utilisés comme antihypertenseurs ; ils annihilaient la fonction du système orthosympathique, abolissant le tonus sympathique s’exerçant sur le cœur et les vaisseaux. Leurs ligands opèrent au niveau de la plaque motrice (correspondant à la jonction entre les terminaisons du motoneurone alpha et les muscles striés squelettiques).

S’ils sont des agonistes directs, ils correspondent aux curarimimétiques, ou curares dépolarisants. Ils agissent par surstimulation et dépolarisation durable et intense ; ce sont les « leptocurares » ainsi le :

 Suxaméthonium : Célocurine^®.

S’ils sont des antagonistes, ils correspondent alors aux curares non dépolarisants, les « pachycurares » ; ils furent représentés par la d-tubocurarine et désormais par :

 Atracurarium bésylate : Tracrium^®.

 Cisatracurium bésylate : Nimbex^®.

 Mivacurarium chlorure : Mivacron^®.

 Pancuronium bromure : Pavulon^®.

 Vécuronium bromure : Norcuron^®.

Leurs ligands actifs opérant au niveau des récepteurs cérébraux impliqués dans la dépendance tabagique (récepteurs formés des sous-unités α₄ et β₂) comme agonistes partiels — là ou la nicotine est un agoniste complet — constituent une aide au sevrage tabagique :

 Varénicline : Champix^®.

Récepteurs glutamatergiques NMDA

Ces récepteurs sont associés au soma et aux dendrites de divers neurones ; leur stimulation les dépolarise. Dans le canal qui donne issue aux cations, se trouvent plusieurs sites de liaison à des substances variées ; lorsqu’elles occupent ces sites, elles obturent le canal ionique ; elles se comportent ainsi comme des antagonistes non compétitifs de ce récepteur, ainsi l’ion magnésium Mg²⁺.

Un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer :

 Mémantine : Ebixa^®.

Des anesthésiques généraux, aux effets psychotomimétique :

 Phencyclidine : Sernyl^®.

 Kétamine : Ketalar^®.

Des antiépileptiques utilisés dans le grand mal.

Récepteurs sérotoninergiques 5-HT₃

Ces récepteurs 5-HT₃ sont présents sur les terminaisons du nerf vague (X ou pneumogastrique) — leur stimulation par la sérotonine sollicite les fibres afférentes, à direction cérébrale (centripètes) de ces nerfs— et au niveau de l’obex, de l’area postrema, de la chemoceptive trigger zone — zone « gâchette » de stimulus chimiques déclenchant l’émésis, i.e. des vomissements ; cette zone n’est pas protégée des substances présentes dans le sang par la barrière hématoencéphalique ; ainsi, ces récepteurs peuvent être atteints par des substances présentes dans le torrent circulatoire. En stimulant ces récepteurs, la sérotonine étant émétisante, des antagonistes, les sétrons, développeront des effets antiémétisants appréciés lors des chimiothérapies ou des chimiothérapies anticancéreuses :

 Granisétron : Kytril^®.

 Tropisétron : Navoban^®.

 Ondansétron : Zophren^®.

Récepteurs GABAergiques GABA-A

Ces récepteurs GABA-A sont modulés de façon allostérique par un site de liaison des benzodiazépines — dont le ligand endogène pourrait être l’octadécaneuropeptide (18 acides aminés), fragment du Diazepam Binding Inhibitor (DBI, 87 acides aminés, conservés chez les mammifères — : les benzodiazépines et substances apparentées accroissent l’affinité du GABA pour ses récepteurs GABA-A, ce qui suscite l’ouverture des canaux aux ions Cl⁻ ; les ouvrant, ils laissent entrer les ions chlorure et hyperpolarisent ces neurones qui génèrent moins de potentiels d’action ; de là, des actions anxiolytiques, hypnotiques, tranquillisantes, antiépileptiques, etc.

Benzodiazépines anxiolytiques

 Alprazolam : Xanax^®.

 Bromazépam : Lexomil^®, Anyrex^®.

 Clobazam : Urbanyl^®.

 Clorazépate : Tranxène^®.

 Clotiazépam : Vératran^®.

 Diazépam : Valium^®.

 Loflazépate d’éthyle : Victan^®.

 Lorazépam : Témesta^®, Equitam^®.

 Nordazépam : Nordaz^®.

 Prazépam : Lysanxia^®.

Benzodiazépines hypnotiques

 Estazolam : Nuctalon^®.

 Flunitrazépam : Rohypnol^®.

 Loprazolam : Havlane^®.

 Lormétazépam : Noctamide^®.

 Nitrazépam : Mogadon^®.

 Témazépam : Normison^®.

 Triazolam : ex-Halcion^®.

Barbituriques

 Phénobarbital : Gardénal^®, Alepsal^®.

Autres

 Zopiclone : Imovane^®.

 Zolpidem : Stilnox^®.

Un antagoniste neutre des récepteurs aux benzodiazépines, de structure benzodiazépinique, utilisable pour le diagnostic clinique d’un coma par surdose de benzodiazépines, et d’elles seules, est représenté par le :

 Flumazénil : Anexate^®.

Récepteurs couplés aux protéines G

Les principaux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG, ou récepteurs métabotropiques) et les classes pharmacothérapeutiques associées sont présentés dans le tableau 10.2.

Tableau 10.2

Récepteurs aux protéines G

Cible pharmacologique	Action pharmacologique	Classe pharmacothérapeutique
Adrénergiques, noradrénergiques α1	Agoniste direct, indirect Agoniste Antagoniste Antagoniste Antagoniste	Vasoconstricteurs nasaux Antimigraineux Antihypertenseurs Relaxant sphincter urétral Vasodilatateur artériolaire
Adrénergiques, noradrénergiques α2	Agoniste Agoniste Antagoniste	Anti-HTA centraux Antiglaucomateux Antidépresseurs
Adrénergiques, noradrénergiques β1	Agoniste	Anti-insuffisance cardiaque
Adrénergiques, noradrénergiques β1/2	Antagoniste	Antiarythmiques, anti-HTA
Adrénergiques, noradrénergiques β2	Agoniste	Asthme, BPCO
Adrénergiques, noradrénergiques β3	Agoniste (en développement)	Anxiolytiques, antidépresseurs
Dopaminergiques D2	Agoniste	Antiparkinsoniens
Dopaminergiques D2	Antagoniste	Antipsychotiques
Sérotoninergiques 5-HT1A	Agoniste Antagoniste	Anxiolytiques Antidépresseurs adjuvants
Sérotoninergiques 5-HT1D/B	Agoniste	Antimigraineux
Sérotoninergiques 5-HT2	Antagoniste	Antipsychotiques
Sérotoninergiques 5-HT2B	Antagoniste	Agomélatine
Sérotoninergiques 5-HT4	Agoniste	Anti-RGO
Sérotoninergiques de spécificité non définie	Antagoniste Antagoniste	Antimigraineux Orexigènes
Cholinergiques muscariniques	Agoniste Agoniste Antagoniste Antagoniste Antagoniste Antagoniste Antagoniste	Myotiques Antiglaucomateux Mydriatiques Antispasmodiques digestifs Antiparkinsoniens Antiasthmatiques Incontinence
Histaminiques H1	Antagoniste	Antiallergiques
Histaminiques H2	Antagoniste	Antiulcéreux et RGO
Histaminiques H3	Antagoniste	Agents éveillants
Angiotensinergiques de type 1	Antagoniste	Antihypertenseurs
Adénosinergiques A1, A2A	Antagoniste	Stimulants, antiasthmatiques
NK1 (récepteur de la substance P)	Antagoniste	Antiémétiques
Récepteurs des leucotriènes	Antagoniste	Asthme d’effort
Endorphinergiques	Agoniste Antagoniste	Antalgiques Surdosage de morphinique

Récepteurs adrénergiques, noradrénergiques

Récepteurs α₁-adrénergiques

Agonistes indirects

Vasoconstricteurs nasaux

 Éphédrine : Rhinosulfuryl^®, Rhinamide^®.

 Pseudoéphédrine : Sudafed^®, Actifed^®, Clarinase^®, Dolirhume^®, Rhinadvil^®.

Agonistes directs

Vasoconstricteurs nasaux

 Naphazoline : Derinox^®.

 Phényléphrine : Hexarhume^®.

 Oxymétazoline : Aturgyl^®, Pernazène^®.

 Tuaminoheptane : Rhinofluimucil^®.

Agonistes partiels

Antimigraineux

 Dihydroergotamine : Diergo Spray^®, Ikaran^®, Séglor^®, Tamik^®.

Antagonistes

Antihypertenseurs

 Prazosine : Minipress^®, Alpress^®.

 Urapidil : Eupressyl^®, Médiatensyl^®.

Relâchant le sphincter uréthral¹

 Térazosine : Hytrine^®.

 Tamsulosine : Josir^®, Mecir LP^®, Omexel^®, Omix^®.

 Alfuzosine : Urion^®, Xatral^®.

 Doxazosine : Zoxan^®.

Vasodilatateur artériolaire

 Mosixylite : Carlytène^®.

 Dihydroergocryptine : Vasobral^®.

 Dihydroergocristine : Iskédyl^®.

Récepteurs α₂-adrénergiques

Agonistes

Antihypertenseurs d’action centrale

 Méthyl-DOPA : Aldomet^® (après transformation en α-méthyl-noradrénaline).

 Guanfacine : Estulic^®.

 Clonidine : Catapressan^®.

 Rilménidine : Hyperium^®.

Antiglaucomateux

 Brimonidine : Alphagan^®.

Antagonistes

Antidépresseurs

 Miansérine : Athymil^®.

 Mirtazapine : Norcet^®.

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