Chapitre 1

Introduction au système immunitaire

Nomenclature, caractéristiques générales et composants

L’immunité est définie comme la résistance aux maladies et, plus spécifiquement, aux maladies infectieuses. L’ensemble des cellules, des tissus et des molécules qui concourent à opposer une résistance aux infections est nommé système immunitaire, et la réaction coordonnée de ces cellules et molécules contre les germes pathogènes porte le nom de réponse immunitaire. L’immunologie est l’étude du système immunitaire, notamment de ses réponses contre les pathogènes microbiens et les tissus endommagés du soi, ainsi que de son rôle dans les maladies. La fonction physiologique la plus importante du système immunitaire est de prévenir les infections et d’éradiquer les infections déclarées, ce qui constitue le cadre principal dans lequel les réponses immunitaires sont abordées dans cet ouvrage.

L’importance du système immunitaire pour la santé apparaît de façon dramatique chez les personnes qui, présentant un déficit des réponses immunitaires, sont sensibles à des infections graves menaçant souvent le pronostic vital (fig. 1.1). À l’inverse, la stimulation des réponses immunitaires contre les microbes par la vaccination constitue la méthode la plus efficace pour protéger les individus contre les infections, et c’est précisément ce qui a permis l’éradication mondiale de la variole, la seule maladie humaine définitivement éliminée grâce à l’intervention humaine (fig. 1.2). L’apparition du syndrome d’immunodéficience acquise (sida) au cours des années quatre-vingt a tragiquement mis en évidence l’importance du système immunitaire pour la défense des individus contre les infections. Toutefois, l’impact de l’immunologie s’étend bien au-delà des maladies infectieuses (fig. 1.1). Le système immunitaire prévient la croissance de certaines tumeurs ; plusieurs thérapies par stimulation des réactions immunitaires contre les cellules tumorales sont en développement. Les réponses immunitaires contribuent également à l’élimination des cellules mortes et au déclenchement de la réparation tissulaire.

Fig. 1.1 Importance du système immunitaire chez le sujet sain ou malade.
Ce tableau résume certaines fonctions physiologiques du système immunitaire et ses impacts en pathologie. Sida, syndrome d’immunodéficience acquise.

Fig. 1.2 Efficacité de la vaccination pour certaines maladies infectieuses communes.
Ce tableau illustre la diminution considérable de l’incidence de certaines maladies infectieuses pour lesquelles des vaccins efficaces ont été développés. Dans certains cas, notamment pour l’hépatite B, un vaccin a été mis à disposition et l’incidence de la maladie ne cesse de décroître. (D’après : Orenstein WA, Hinman AR, Bart KJ, Hadler SC. Immunization. In : Mandel GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and practices of infectious diseases, 4th ed. New York : Churchill Linvingstone ; 1995. Et : Morbidity and Mortality Weekly Report 2010 ; 58 : 1458–1469.)

Contrairement à ces effets bénéfiques, des réponses immunitaires anormales sont responsables de nombreuses maladies inflammatoires entraînant une morbidité et une mortalité élevées. La réponse immunitaire constitue le principal obstacle au succès des transplantations pour le traitement des insuffisances de certains organes. Les produits de cellules immunitaires servent aussi à des applications très pratiques. Par exemple, les anticorps — protéines produites par certaines cellules du système immunitaire — sont utilisés dans des tests de laboratoire clinique et en recherche comme réactifs de haute spécificité pour la détection d’une grande variété de molécules en circulation et dans les cellules ou les tissus. Des anticorps destinés à neutraliser ou éliminer des molécules ou des cellules potentiellement nocives sont largement utilisés dans le traitement de maladies immunitaires, de cancers et d’autres types d’affections. Pour toutes ces raisons, le domaine de l’immunologie a capté l’attention des cliniciens, des scientifiques et du grand public.

Dans ce chapitre d’introduction, les sujets traités sont la nomenclature de l’immunologie, certaines des caractéristiques générales essentielles de toutes les réponses immunitaires, ainsi que les cellules et les tissus qui constituent les principaux composants du système immunitaire. En particulier, les questions suivantes sont abordées :

Quels types de réponses immunitaires protègent les individus contre les infections ?

Quelles sont les caractéristiques importantes de l’immunité ? Quels mécanismes en sont responsables ?

Comment les cellules et les tissus du système immunitaire s’organisent-ils pour être en mesure de détecter les microbes et de les éliminer ?

Nous concluons le chapitre par une brève revue des réponses immunitaires contre les microbes. Les principes fondamentaux présentés dans ce chapitre posent les bases de discussions plus détaillées des réponses immunitaires dont il sera question dans le reste de l’ouvrage.

Un glossaire des termes principaux utilisés dans l’ouvrage constitue l’annexe V.

Immunité naturelle et acquise

Les mécanismes de défense de l’hôte consistent en une immunité naturelle, responsable de la protection initiale contre les infections, et en une immunité adaptative, qui se développe plus lentement et met en œuvre une défense plus spécialisée et plus efficace contre les infections (fig. 1.3). Le terme d’immunité innée (dite aussi naturelle ou native) fait référence au fait que ce type de défense développé par l’hôte est toujours présent chez les individus sains, prêt à bloquer l’entrée des microbes et à éliminer rapidement ceux qui ont réussi à pénétrer dans les tissus de l’hôte. L’immunité adaptative (dite aussi acquise ou spécifique) est un mode de défense déclenché par les microbes, c’est-à-dire adapté à la présence des micro-organismes invasifs. Il requiert l’expansion et la différenciation de lymphocytes en réaction aux agents pathogènes avant qu’il ne puisse assurer une défense efficace. Au plan phylogénique, l’immunité innée est plus ancienne ; le système immunitaire adaptatif plus spécialisé et plus puissant s’est développé plus tard.

Fig. 1.3 Principaux mécanismes de l’immunité innée et adaptative.
Les mécanismes de l’immunité naturelle assurent la défense initiale contre les infections. Certains des mécanismes empêchent les infections (par exemple, les barrières épithéliales), tandis que d’autres éliminent les microbes (par exemple, les phagocytes, les cellules NK et le système du complément). Les réponses immunitaires adaptatives se développent plus tardivement et sont assurées par les lymphocytes et leurs produits. Les anticorps bloquent les infections et éliminent les microbes ; les lymphocytes T éliminent les microbes intracellulaires. Les cinétiques des réponses immunitaires naturelles et adaptatives sont des approximations et peuvent varier en fonction des infections.

La première ligne de défense de l’immunité naturelle est constituée par les barrières épithéliales et par des cellules spécialisées ainsi que par des antibiotiques naturellement présents dans les épithéliums. La fonction de tous ces éléments est de bloquer la pénétration des microbes. Si les microbes réussissent à traverser les épithéliums et à pénétrer dans les tissus ou dans la circulation, ils sont attaqués par les phagocytes , par des lymphocytes spécialisés nommés cellules tueuses, ou NK (natural killer), et par plusieurs protéines plasmatiques, notamment les protéines du système du complément. Tous ces mécanismes de l’immunité innée reconnaissent spécifiquement et réagissent contre les microbes. Outre la capacité d’assurer les défenses précoces contre les infections, les réponses immunitaires naturelles stimulent les réponses immunitaires adaptatives contre les agents infectieux. Les composants et les mécanismes de l’immunité naturelle sont décrits en détail dans le chapitre 2.

La défense contre les microbes infectieux requiert en plus des réponses immunitaires adaptatives, spécialement contre les microbes pathogènes pour l’homme (c’est-à-dire capables de provoquer des maladies) et qui peuvent avoir évolué afin de résister à l’immunité naturelle. Le système immunitaire adaptatif se compose des lymphocytes et de leurs produits, notamment les anticorps. Alors que les mécanismes de l’immunité naturelle reconnaissent des structures partagées par plusieurs classes de microbes, les cellules de l’immunité acquise, c’est-à-dire les lymphocytes, expriment des récepteurs qui reconnaissent, de manière spécifique, une variété beaucoup plus large de molécules produites par les microbes, ainsi que des molécules non infectieuses. Ces substances sont appelées antigènes. Les réponses immunitaires adaptatives mobilisent fréquemment les cellules et les molécules du système immunitaire inné pour éliminer les microbes, et l’immunité adaptative agit en stimulant davantage les mécanismes antimicrobiens de l’immunité innée. Par exemple, les anticorps (un élément de l’immunité acquise) se lient aux microbes, puis ces microbes enrobés se lient avec une grande facilité aux phagocytes (un élément de l’immunité naturelle), qui sont ainsi amenés à ingérer et à détruire les microbes. Il existe de nombreux exemples similaires de coopération entre immunité naturelle et immunité adaptative, présentés dans les chapitres suivants.

Types d’immunité adaptative

On distingue deux types d’immunité adaptative, dénommés immunité humorale et immunité cellulaire, qui font intervenir différentes cellules et molécules, et sont destinés respectivement à opposer une défense aux microbes extracellulaires et aux microbes intracellulaires (fig. 1.4). L’immunité humorale s’exerce par l’intermédiaire de protéines, les anticorps, produites par des cellules appelées lymphocytes B. Les anticorps sont sécrétés dans la circulation et les fluides produits par les muqueuses. Ils neutralisent et éliminent ensuite les microbes et les toxines microbiennes présents dans le sang et dans la lumière des muqueuses, comme celle du tractus gastro-intestinal ou respiratoire. L’une des principales fonctions des anticorps est d’arrêter les microbes présents à la surface des muqueuses et dans le sang, afin de les empêcher d’accéder aux cellules et aux tissus conjonctifs de l’hôte et de les coloniser. De cette manière, les anticorps préviennent les infections avant même qu’elles ne se déclarent. Les anticorps ne peuvent pas atteindre les microbes qui vivent et se divisent à l’intérieur de cellules infectées. La défense mise en œuvre contre ces microbes intracellulaires porte le nom d’immunité cellulaire, car elle s’exerce par l’intermédiaire de cellules, appelées lymphocytes T . Certains lymphocytes T activent les phagocytes , qui peuvent alors détruire les microbes qu’ils ont captés dans leurs vacuoles de phagocytose. D’autres lymphocytes T lysent tout type cellulaire qui héberge des agents infectieux dans leur cytoplasme. Comme décrit dans le chapitre 3 et dans les chapitres suivants, les anticorps produits par les lymphocytes B sont destinés à reconnaître de manière spécifique les antigènes microbiens extracellulaires, tandis que les lymphocytes T reconnaissent les antigènes produits par les microbes intracellulaires. Une autre différence importante entre les lymphocytes B et T est que la plupart des lymphocytes T ne reconnaissent que les antigènes protéiques microbiens, tandis que les lymphocytes B et les anticorps sont capables de reconnaître un grand nombre de types différents de molécules microbiennes, notamment les protéines, des glucides et des lipides.

Fig. 1.4 Types d’immunité adaptative.
Dans l’immunité humorale, les lymphocytes B sécrètent des anticorps qui éliminent les microbes extracellulaires. Dans l’immunité cellulaire, divers types de lymphocytes T recrutent et activent les phagocytes pour qu’ils tuent les microbes ingérés ou tuent les cellules infectées.

L’immunité peut être induite chez un individu par une infection ou une vaccination (immunité active) ou conférée à un individu par transfert d’anticorps ou de lymphocytes (immunité passive) provenant d’un individu activement immunisé. Un individu qui est exposé aux antigènes d’un microbe élabore une réponse active afin d’éradiquer l’infection et de développer une résistance à une infection ultérieure par ce microbe. Un tel individu est considéré comme immunisé contre ce microbe, contrairement à un individu naïf n’ayant jamais rencontré auparavant les antigènes de ce microbe. Un intérêt particulier sera porté aux mécanismes de l’immunité active. Dans l’immunité passive, un individu naïf reçoit des anticorps ou des cellules (par exemple, des lymphocytes) d’un autre individu déjà immunisé contre une infection ; pendant la durée de vie limitée des anticorps ou des cellules transférées, l’individu qui les aura reçus sera capable de combattre l’infection. L’immunité passive est par conséquent utile pour conférer rapidement une immunité avant même que l’individu ne soit capable d’élaborer une réponse active, mais elle n’induit pas une résistance permanente à l’infection. Le seul exemple physiologique d’immunité passive est observé chez les nouveau-nés, dont le système immunitaire n’a pas encore atteint une maturité suffisante pour répondre aux nombreux germes pathogènes auxquels ils sont confrontés, mais qui sont protégés contre les infections grâce aux anticorps transmis à travers le placenta ou par le lait maternel.

Caractéristiques des réponses immunitaires adaptatives

Plusieurs propriétés des réponses immunitaires adaptatives sont essentielles à l’efficacité de la lutte contre les infections (fig. 1.5).

Fig. 1.5 Propriétés des réponses immunitaires adaptatives.
Résumé des propriétés importantes des réponses immunitaires adaptatives et des mécanismes par lesquels chacune des propriétés contribue à la défense de l’hôte contre les microbes.

Spécificité et diversité

Le système immunitaire adaptatif est capable de distinguer des millions d’antigènes ou parties d’antigènes différents. La spécificité pour un nombre considérable d’antigènes différents implique que l’ensemble de toutes les spécificités des lymphocytes, parfois appelé répertoire de lymphocytes, soit extrêmement varié. Cette spécificité et cette diversité remarquables reposent sur le fait que les lymphocytes expriment des récepteurs de manière clonale (un clone est constitué par une cellule et sa descendance), chaque clone exprimant un récepteur d’antigène qui diffère des récepteurs des autres clones. L’hypothèse de la sélection clonale, formulée dans les années cinquante, a prédit correctement que des clones de lymphocytes spécifiques de différents antigènes apparaissaient avant même la rencontre avec ces antigènes, et que chaque antigène déclenchait une réponse immunitaire en sélectionnant et en activant les lymphocytes d’un clone spécifique (fig. 1.6). L’on connaît aujourd’hui les bases moléculaires de la spécificité et de la diversité des lymphocytes (voir chapitre 4).

Fig. 1.6 Sélection clonale.
Les lymphocytes matures présentant des récepteurs pour de nombreux antigènes se développent avant la rencontre avec ces antigènes. Le terme « clone » désigne une population de lymphocytes porteurs de récepteurs d’antigène identiques et donc de spécificité identique ; toutes ces cellules provenant probablement d’un seul précurseur. Chaque antigène (par exemple, X et Y) sélectionne un clone préexistant de lymphocytes spécifiques et stimule la prolifération et la différenciation de ce clone. Le schéma ne montre que les lymphocytes B donnant naissance à des cellules sécrétrices d’anticorps, mais le même principe peut s’appliquer aux lymphocytes T. Les antigènes présentés sont des molécules de surface des microbes, mais la sélection clonale reste valable pour les antigènes intracellulaires et extracellulaires solubles.

La diversité du répertoire des lymphocytes, qui rend le système immunitaire capable de répondre à un grand nombre et à une très large diversité d’antigènes, signifie que très peu de cellules, peut-être une sur 100 000 ou une sur un million, sont spécifiques d’un antigène. Le nombre total de lymphocytes naïfs (inactivés) qui peuvent reconnaître et réagir contre un antigène donné serait de l’ordre de 1 000 à 10 000, tout au plus. Afin d’assurer une défense efficace, ces rares cellules doivent générer un grand nombre de lymphocytes capables de détruire les agresseurs. La remarquable efficacité de ces réponses est imputable à trois caractéristiques de l’immunité adaptative : l’expansion marquée du pool de lymphocytes spécifiques d’un antigène à la suite de l’exposition à cet antigène ; les boucles de rétroaction positive qui amplifient la réponse immunitaire ; les mécanismes de sélection qui permettent de préserver les lymphocytes les plus utiles. Ces caractéristiques du système immunitaire adaptatif font l’objet des chapitres qui suivent.

Mémoire

Le système immunitaire réagit de manière plus forte et plus efficace lors d’expositions répétées au même antigène. La réponse au premier contact, appelée réponse immunitaire primaire, est assurée par des lymphocytes dits naïfs, qui rencontrent l’antigène pour la première fois (fig. 1.7). L’adjectif « naïf » fait référence au fait que ces cellules n’ont aucune « expérience immunologique », n’ayant jamais reconnu et répondu auparavant à des antigènes. Les rencontres ultérieures avec le même antigène déclenchent des réponses, appelées réponses immunitaires secondaires (fig. 1.7), qui sont généralement plus rapides, plus importantes et plus efficaces pour éliminer l’antigène que les réponses primaires. Les réponses secondaires résultent de l’activation des lymphocytes mémoire, qui sont des cellules à longue vie induites au cours de la réponse immunitaire primaire. La mémoire immunologique optimise la capacité du système immunitaire à combattre des infections persistantes et récurrentes, dans la mesure où chaque rencontre avec un microbe génère davantage de cellules mémoire et active les cellules mémoire induites antérieurement. La mémoire est également l’une des raisons pour lesquelles les vaccins confèrent une protection durable contre les infections.